從抑郁小鼠到新藥曙光：動物行為學實驗如何解鎖抗抑郁新靶點

在快節奏的現代生活中，長期壓力催生的抑郁，早已不是遙遠的 “心靈感冒”。它讓人們社交退縮、情緒低落，甚至陷入無盡的自我折磨。而中國藥科大學阿基業、王廣基、謝媛團隊的最新研究，正是通過一系列經典的動物行為學實驗，一步步揭開了抑郁的分子機制，為新型快速抗抑郁藥物的研發，點亮了全新的方向。

一、第一步：用行為學實驗，鎖定抑郁的 “元兇基因”

研究的起點，是構建可靠的抑郁動物模型。團隊首先采用慢性社交挫敗應激（CSDS）模型，讓小鼠長期遭受同類攻擊，模擬人類長期壓力導致的抑郁狀態；同時還設置了束縛、不可預測溫和壓力等多種慢性應激模型，確保結論的普適性。

為了驗證小鼠是否成功 “抑郁”，團隊開展了核心行為學測試：

• 社交互動測試：正常小鼠會主動靠近同類，而抑郁小鼠會主動回避社交，停留時間顯著縮短；
• 強迫游泳測試（FST）與懸尾測試（TST）：這是評估抑郁樣行為的經典實驗，小鼠在無法逃脫的環境中會出現 “不動” 的絕望行為，不動時間越長，抑郁程度越重；
  

• 大小鼠強迫游泳懸尾箱，XR-XQX201，上海欣軟

• 糖水偏好測試（SPT）：通過小鼠對糖水的偏好度，衡量其 “快感缺失” 的核心抑郁癥狀，偏好度越低，抑郁越嚴重。

小鼠糖水偏好系統，XR-XT212，上海欣軟

通過基因測序對比正常小鼠與抑郁小鼠的海馬區（大腦記憶與情緒的核心腦區），團隊發現：慢性壓力會讓小鼠海馬神經元中REDD1 基因特異性高表達，且 REDD1 蛋白水平越高，小鼠在社交測試中越回避、強迫游泳中不動時間越長、糖水偏好度越低，抑郁癥狀越嚴重。這一步，通過行為學實驗與分子檢測的結合，首次明確了 REDD1 是抑郁發生的關鍵 “推手”。

二、第二步：敲低 REDD1，用行為學驗證抗抑郁效果

鎖定靶點后，團隊通過病毒手段，特異性降低小鼠海馬區的 REDD1 蛋白水平，再次通過行為學實驗驗證其抗抑郁效果：

• 強迫游泳與懸尾測試中，敲低 REDD1 的小鼠不動時間大幅減少，展現出更強的 “抗絕望” 能力；

• 糖水偏好測試中，小鼠的糖水偏好度顯著回升，快感缺失癥狀得到改善；

• 社交互動測試中，小鼠恢復了正常的社交意愿，不再主動回避同類。

更關鍵的是，行為學實驗證實：敲低 REDD1 完全不影響小鼠的正常活動，僅針對性改善抑郁樣行為。其原理在于，REDD1 是細胞生長關鍵通路 mTOR 的 “剎車片”，壓力會讓這個 “剎車片” 過度工作，導致神經萎縮；而敲低 REDD1 則重啟了 mTOR 信號，修復了受損的神經樹突棘，恢復了腦內營養因子與突觸蛋白水平。

三、第三步：篩選小分子藥物，用行為學驗證藥效

為了將基礎研究轉化為臨床潛力，團隊從天然化合物庫中篩選出全新化合物X837，并通過細胞實驗與動物行為學實驗，層層驗證其藥效：

• 細胞實驗證實，X837 能強力抑制 REDD1，且無明顯細胞毒性，可 “挽救” 被壓力激素抑制的細胞活力；

• 動物實驗中，連續 7 天給予小鼠 X837 后，再次通過行為學測試評估：

• • 強迫游泳、懸尾測試中，小鼠不動時間顯著減少；

  • 糖水偏好度大幅提升，快感缺失得到改善；

  • 社交互動能力明顯恢復。

最令人驚喜的是，行為學實驗結果顯示：X837 的抗抑郁療效，與經典快速抗抑郁藥氯胺酮相當，且無明顯毒副作用。這一結果，為開發基于 REDD1/mTORC1 軸的新型快速抗抑郁藥物，提供了堅實的行為學與理論依據。

從構建抑郁模型，到驗證靶點功能，再到篩選候選藥物，動物行為學實驗貫穿了整個研究的核心。它不僅是評估抑郁樣行為的 “金標準”，更是連接基礎分子機制與臨床藥物研發的關鍵橋梁。這項研究不僅揭示了 REDD1 作為海馬特異性抑郁調控因子的關鍵角色，更讓我們看到：通過靶向抑制 REDD1，有望開發出更安全、更快速的抗抑郁新藥，為千萬抑郁患者帶來新的希望。

文章來源：https://doi.org/10.1038/s41401-026-01760-6

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