Gut丨于君團隊發現腸道細菌基因組結構變異可作為兒童自閉癥診斷標志物

自閉癥譜系障礙（ASD）的全球患病率持續上升，已成為重大的公共衛生挑戰【1, 2】。盡管大量研究表明腸道菌群失調與ASD密切相關【3, 4】，但既往研究主要聚焦于菌群物種組成的變化，而忽略了細菌基因組更精細的結構變異（Structural Variations, SVs）在疾病中的作用。細菌SVs可通過基因獲得、丟失或重排，深刻影響細菌功能及其與宿主的互作【5】，但其在ASD中的角色仍屬未知領域。

近日，香港中文大學于君教授團隊與劉偉鑫博士等在Gut雜志上在線發表題為Bacterial genomic structural variations in children with autism serve as diagnostic biomarkers的研究論文。該研究通過大規模多隊列宏基因組學分析，系統描繪了ASD兒童腸道細菌基因組SVs圖譜，揭示了其與ASD相關功能關聯，并在人源化菌群小鼠模型中進行了驗證，最終建立了基于SVs的ASD診斷模型，為ASD機制解析和臨床診斷提供了全新視角。

研究團隊整合了來自全球8個隊列的452份兒童糞便宏基因組數據（261例ASD，191例正常兒童）。通過系統差異分析，鑒定出100個與ASD顯著相關的細菌SVs（p < 0.05），包括26個可變SVs（v-SVs）和74個缺失SVs（d-SVs）。這些SVs分布于29個菌種，主要富集于離子代謝、氨基酸代謝以及細菌生長調控等關鍵通路，與ASD患者腸道代謝紊亂高度一致。

研究進一步聚焦于兩個關鍵菌種。在Bacteroides uniformis中，1689-1708 kb區域的一個可變SV與硫胺素和鐵代謝相關基因密切相關，該SV在ASD兒童中顯著減少。利用人源化菌群小鼠模型驗證發現，該SVs水平與小鼠社交行為呈正相關、與重復刻板行為呈負相關，首次確立了細菌特定SVs與ASD核心行為表型的直接關聯。

另一個關鍵發現聚焦于ASD相關條件致病菌Ruminococcus torques。研究顯示，該菌在ASD兒童中顯著富集。深入基因組分析發現， 1328-1331 kb區域的一個可變SV編碼MazF（內切核糖核酸酶毒素），是MazF-MazE毒素-抗毒素系統的毒素組分。該SV在ASD兒童中顯著減少，且其水平與R. torques的豐度呈負相關，提示SV缺失可能削弱細菌生長抑制，促進其在ASD中的異常增殖，為ASD相關菌群失調機制提供了新線索。

研究團隊進一步比較了細菌SVs的東西方人群差異。結果顯示，13個v-SVs和45個d-SVs在東西方人群中共享，同時存在人群特異性SVs。例如，益生菌Bacteroides xylanisolvens中一個與噬菌體防御相關的SV在ASD中普遍減少，提示其益生功能可能受損。這些發現表明，ASD相關細菌SVs既有跨越地域保守特征，也受飲食、生活方式等區域因素影響而呈現特異性。

鑒于SVs的顯著差異性，研究團隊評估了其作為診斷標志物的潛力。通過機器學習篩選出9個SVs和3個菌種組成的診斷模型, 在獨立驗證隊列中AUC達81.1%，顯著優于僅基于菌種豐度的模型（72.3%）。這一結果證實，整合細菌基因組結構變異信息可以顯著提高ASD診斷準確性。

該研究是首個系統揭示腸道細菌基因組結構變異在兒童ASD中作用的重要工作。它不僅鑒定出與ASD相關的功能性SVs并在動物模型中得到驗證，還建立了基于SVs的診斷模型（AUC 81.1%）。這些發現深化了我們對菌群-腸-腦軸調控機制的理解，將研究視角從菌群組成推進至細菌功能狀態，為ASD早期診斷和精準干預開辟了新路徑。

香港中文大學劉偉鑫博士為論文第一作者，于君教授為通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1136/gutjnl-2025-337280

制版人：十一

參考文獻

1.Lord C, Brugha TS, Charman T, Cusack J, Dumas G, Frazier T, et al. Autism spectrum disorder.Nat Rev Dis Primers.2020;6(1):5.

2.Global Burden of Disease Study Autism Spectrum C. The global epidemiology and health burden of the autism spectrum: findings from the Global Burden of Disease Study 2021.Lancet Psychiatry.2025;12(2):111–21.

3.Morton JT, Jin DM, Mills RH, Shao Y, Rahman G, McDonald D, et al. Multi-level analysis of the gut-brain axis shows autism spectrum disorder-associated molecular and microbial profiles.Nat Neurosci.2023;26(7):1208–17.

4.Sharon G, Cruz NJ, Kang DW, Gandal MJ, Wang B, Kim YM, et al. Human Gut Microbiota from Autism Spectrum Disorder Promote Behavioral Symptoms in Mice.Cell.2019;177(6):1600–18 e17.

5.Chen L, Wang D, Garmaeva S, Kurilshikov A, Vich Vila A, Gacesa R, et al. The long-term genetic stability and individual specificity of the human gut microbiome.Cell.2021;184(9):2302–15 e12.

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