Mol Ther：呂丹團隊聯合北京胸科醫院、中科院計算技術研究所團隊揭示肺鱗癌免疫治療耐受新機制

盡管以免疫檢查點阻斷（ICB）為代表的免疫治療策略已在肺癌治療中展現出令人鼓舞的療效，但仍有相當一部分患者難以從中獲益，其內在機制尚未完全闡明。解析免疫治療耐藥的發生機制，并尋找能夠預測療效的生物標志物，已成為當前肺癌研究領域的重要科學問題。

近日，北京大學基礎醫學院呂丹研究員團隊聯合北京胸科醫院王敬慧主任團隊、中國科學院計算技術研究所趙屹研究員團隊，在國際期刊Molecular Therapy在線發表題為 The Phosphatase DUSP2 Constrains Lymphoid Remodeling and Immunotherapy Response in Lung Squamous Carcinoma 的研究論文。該研究基于單細胞轉錄組技術，系統解析了肺鱗癌患者在免疫治療前后腫瘤免疫微環境的動態變化，揭示了 CD36?SPP1? 腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）通過持續激活 I 型干擾素（IFN-I）信號，誘導 T 細胞中 DUSP2-NFAT 調控軸異常激活，從而導致免疫治療耐藥 的關鍵機制。

呂丹研究員課題組長期致力于免疫耐受與腫瘤免疫逃逸機制研究。此前，團隊首次報道 DUSP2 作為免疫負調控因子，可促進腫瘤浸潤 T 細胞耗竭，進而推動腫瘤免疫逃逸（Nature Immunology, 2020）；隨后又在甲狀腺乳頭狀癌（PTC）研究中發現，SPP1?CD36? 巨噬細胞在腫瘤組織中的富集與患者不良預后密切相關（Cancer Immunology Research, 2024）。在此基礎上，本研究進一步聚焦肺鱗癌免疫治療耐藥問題，對接受 ICB 治療的患者樣本開展單細胞 RNA 測序，并結合臨床療效進行分層分析。

研究發現，在治療應答患者中，ICB 可促進 B 細胞與濾泡輔助性 T 細胞（Tfh） 的擴增，并有利于三級淋巴結構（TLS） 的形成；而在無應答患者中，則存在由 CD36?SPP1? TAMs 驅動的持續性 IFN-I 信號。這種異常炎癥狀態破壞了局部淋巴組織化過程，抑制了有效抗腫瘤免疫反應的建立。

進一步的機制研究表明，功能失調的 T 細胞中存在異常活化的 NFAT 信號，而 IFN-I 可誘導 T 細胞中磷酸酶 DUSP2 的表達，進而促進 NFAT 去磷酸化并發生核轉位。進入細胞核的 NFAT 一方面上調多種抑制性受體，推動 T 細胞耗竭；另一方面拮抗 Bcl6 依賴的轉錄程序，阻礙 Tfh 細胞分化。而在 Dusp2 缺失條件下，CD8? T 細胞功能得到恢復，Tfh 與 B 細胞之間的相互作用增強，從而顯著提升了對 ICB 治療的響應。

綜上，該研究系統揭示了肺鱗癌免疫治療耐藥的關鍵免疫微環境特征，闡明了 CD36?SPP1?TAMs 通過「IFN-I-DUSP2-NFAT」信號軸限制 T 細胞功能并抑制 TLS 形成 的分子機制。該研究不僅為理解肺鱗癌免疫逃逸提供了新的理論視角，也為克服免疫治療耐藥、開發新的聯合干預策略提供了潛在靶點。

本研究的共同第一作者為中國科學院計算技術研究所博士后張昕、北京大學基礎醫學院宗若彬；共同通訊作者為北京大學基礎醫學院呂丹研究員、北京胸科醫院王敬慧主任、中國科學院計算技術研究所趙屹研究員。

文章鏈接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1525001626002078?via%3Dihub

來源：丁香學術

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