Cell Rep丨劉興國/陳可實(shí)/梁文華/董鳴團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)激酶亞細(xì)胞定位調(diào)控線粒體質(zhì)量控制抑制腫瘤發(fā)生

線粒體是細(xì)胞的能量工廠，在生理病理中發(fā)揮重要作用。在發(fā)育過程中，線粒體以核酸翻譯【1-2】、信號【3-5】、代謝【6-7】和組分重塑【8-9】調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變。而線粒體功能損傷是線粒體遺傳性疾病、退行性疾病、代謝性疾病、心衰、腫瘤等重大疾病的病因。疾病治療中，以線粒體為靶點(diǎn)進(jìn)行了小分子或基因治療的研究，最近進(jìn)展中線粒體膠囊移植技術(shù)為重大疾病提供了“細(xì)胞器治療”策略【10】。腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，線粒體質(zhì)量控制是關(guān)鍵因素，線粒體自噬作為線粒體質(zhì)量控制的重要調(diào)控環(huán)節(jié)，是維持線粒體穩(wěn)態(tài)與功能的核心機(jī)制。肺癌，長期以來都是全球癌癥相關(guān)死亡的頭號殺手，因其惡性程度高、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，讓無數(shù)患者和家庭深陷困境。這一人體的“呼吸器官”的癌變與細(xì)胞的“呼吸細(xì)胞器”的關(guān)聯(lián)如何呢？

MAPK （Mitogen-Activated Protein Kinase,絲裂原活化蛋白激酶 ）通路是一個三級酶聯(lián)激酶系統(tǒng)，它廣泛參與生物的生理和病理過程。目前，其三級激酶p38、ERK1/2和JNK1的功能與其亞細(xì)胞定位已有報道，但是上游的二級激酶MAP2K1-7的亞細(xì)胞定位與其具體功能之間的關(guān)系目前仍然是一個謎。

近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國、陳可實(shí)團(tuán)隊(duì)與多單位合作在Cell Reports期刊上發(fā)表了題為MAP2K6directlyphosphorylates BCL2L13 tomediatemitophagy forsuppressingtumorigenicity的論文【11】。該研究發(fā)現(xiàn)MAPK信號通路二級激酶MAP2K6可以定位在線粒體和自噬體上，通過磷酸化線粒體自噬受體BCL2L13的S426位點(diǎn)（BCL2L13-S426），增強(qiáng)其與LC3B的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)線粒體自噬，抑制肺腺癌的發(fā)生。本工作揭示了由激酶MAP2K6介導(dǎo)的，在細(xì)胞器互作界面上調(diào)控線粒體質(zhì)量控制并重塑線粒體代謝的新模式，在肺腺癌發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

研究團(tuán)隊(duì)利用超高分辨成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，在MAP2K1-7這七種二級激酶中，僅有MAP2K6與MAP2K3能夠定位于線粒體及自噬體相互作用區(qū)域，表現(xiàn)出獨(dú)特的亞細(xì)胞器定位特征。進(jìn)一步研究表明，MAP2K6/MAP2K3可顯著激活線粒體自噬，從而有效抑制肺腺癌的發(fā)生。在機(jī)制研究方面，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)MAP2K6抑制肺腺癌的生長的功能依賴其激酶活性，但是并非通過其經(jīng)典下游靶點(diǎn)p38。通過磷酸化修飾組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)MAP2K6可以直接磷酸化BCL2L13的S426位點(diǎn)。該位點(diǎn)的磷酸化修飾增強(qiáng)了BCL2L13與LC3B的相互作用，進(jìn)而促進(jìn)線粒體自噬，抑制氧化磷酸化水平，最終實(shí)現(xiàn)對腫瘤生長的負(fù)向調(diào)控。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證，在KrasLSL-G12D/+小鼠模型中，利用腺相關(guān)病毒（AAV）在小鼠肺部過表達(dá)MAP2K6，可顯著降低KRAS驅(qū)動的小鼠肺部成瘤率。

本項(xiàng)研究不僅揭示了MAP2K6-BCL2L13磷酸化信號軸在細(xì)胞器互作界面上調(diào)控線粒體質(zhì)量控制的新機(jī)制，也為肺腺癌的臨床治療提供了潛在的新策略與干預(yù)靶點(diǎn)。這個工作顛覆傳統(tǒng)認(rèn)知，表明二級激酶竟然會“搬家”，MAPK信號通路的“二級激酶”（MKK家族）主要在細(xì)胞質(zhì)中工作，通過激活下游的“三級激酶”（如p38）來發(fā)揮作用。然而，這項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)， MKK6和兄弟MKK3“不按常理出牌”。竟然會“搬家”，從細(xì)胞質(zhì)精準(zhǔn)地定位到兩個關(guān)鍵的位置：線粒體（細(xì)胞的“能量工廠”）和自噬體（細(xì)胞的“垃圾處理站”）。這種獨(dú)特的亞細(xì)胞定位，能夠直接參與到細(xì)胞“質(zhì)檢”的核心環(huán)節(jié)。重要的是，這一工作揭示了一條此前完全未知的抑癌通路：MKK6通過“搬家”到特殊位置，直接“磷酸化”并激活線粒體自噬受體BCL2L13，從而摧毀癌細(xì)胞能量供給，實(shí)現(xiàn)“釜底抽薪”式的抑癌效果。

“葫蘆藤上葫蘆仙，老三老六非等閑”將MAPK通路中的二級激酶MAP2K1-7比作七個葫蘆娃兄弟，其中“老三”與“老六”對應(yīng)MAP2K3和MAP2K6，暗示其在肺癌中具有獨(dú)特而關(guān)鍵的功能。“線粒安家擒惡寇”描繪了MAP2K3和MAP2K6定位至線粒體，通過促進(jìn)線粒體自噬，如同“擒惡寇”一般清除肺腺癌細(xì)胞，有效抑制肺腺癌的發(fā)生。“肺腑濁清復(fù)泰安”進(jìn)一步呼應(yīng)了MAP2K3和MAP2K6在抑制肺腺癌、保護(hù)肺組織的關(guān)鍵作用。

中國科學(xué)院廣州健康院劉興國研究員、中國科學(xué)院廣州健康院陳可實(shí)研究員、廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院梁文華教授和廣州實(shí)驗(yàn)室董鳴研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學(xué)院廣州健康院邢廣鎖博士為該論文的第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00255-X

制版人：十一

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