《自然-醫學》吳一龍團隊等研究：下一代CTLA-4抗體展潛力，肺癌“雙耐藥”患者有望迎來新選擇

肺癌是最常見的癌癥類型之一，也是癌癥死亡的主要原因。非小細胞肺癌（NSCLC）是常見的肺癌類型，約占肺癌病例80%~85%。大部分NSCLC患者在確診時已是晚期。對于NSCLC患者而言，免疫聯合化療方案是標準治療策略，但仍有部分患者在接受治療后發生疾病進展，后續治療選擇有限，預后較差。因此，尋找更有效、更安全的療法，是臨床亟待滿足的需求。

下一代抗CTLA-4抗體gotistobart（BNT316/ONC-392）的目標是清除腫瘤微環境中的免疫抑制性調節性T細胞（Tregs），同時不影響健康組織中的Tregs。它的潛在差異化安全性特征可能導致在臨床試驗中完成更為有效的給藥方案，從而產生更好的腫瘤殺傷效果。

近日，PRESERVE-003研究的第一階段結果發表于《自然-醫學》（Nature Medicine），表明對于PD-1/PD-L1抑制劑和鉑類化療均耐藥的轉移性鱗狀NSCLC，gotistobart的療效顯著優于傳統化療，死亡風險可降低54%，有望為這類患者的治療帶來新選擇。該研究通訊作者為廣東省人民醫院吳一龍教授、AdventHealth癌癥研究所Mark Socinski教授、加利福尼亞大學戴維斯分校綜合癌癥中心Li Tianhong教授、俄亥俄州立大學詹姆斯癌癥醫院He Kai教授。

截圖來源：Nature Medicine

PRESERVE-003是一項全球性、兩階段的隨機、開放標簽、活性對照3期研究，第一階段研究旨在探索性評估gotistobart在選定劑量下的初步療效和安全性。研究共納入了對PD-1/PD-L1抑制劑和鉑類化療耐藥的轉移性鱗狀NSCLC患者87例，患者隨機接受gotistobart治療（劑量為6 mg/kg，每3周一次，并在前兩次給予10 mg/kg的負荷劑量）、以及標準多西他賽化療（75 mg/m2，每3周一次）。

中位隨訪時間為14.5個月。研究結果顯示，gotistobart組的中位總生存期（OS）數據尚未成熟，而標準化療組為10.0個月，相較于標準化療組，gotistobart組患者死亡風險降低了54%（HR=0.46，95%CI：0.25~0.84，P=0.0102）。如下圖所示，治療第6個月時，兩組OS曲線開始分離，第12個月的OS率，gotistobart組明顯更高（63.1% vs. 30.3%）。

▲經研究者評估，gotistobart組（藍色）和標準化療組（紅色）OS率情況對比（圖片來源：參考文獻[1]）

在其他療效指標上，gotistobart組的表現也優于標準化療組，具體而言：

• 中位無進展生存期（PFS）：兩組相似（2.4個月 vs. 2.6個月），但gotistobart組PFS改善趨勢明顯，其12個月PFS率達到25.2%，而標準化療組為0%；

• 客觀緩解率（ORR）：gotistobart組達到20%，是標準化療組（4.8%）的4倍多；

• 中位緩解持續時間（DoR）：gotistobart組長達11.0個月，而標準治療組為3.8個月。

安全性方面，gotistobart展現了可控的安全性特征。任何級別的治療相關不良事件發生率上兩組相近（84.4% vs. 90.2%）。gotistobart組3級及以上治療相關不良事件的發生率為42.2%，略低于標準治療組的48.8%。gotistobart組常見不良反應多為免疫相關，如腹瀉、轉氨酶升高，符合免疫檢查點抑制劑的已知特征；而標準治療組則以骨髓抑制（如中性粒細胞減少、貧血）為主。研究未報告與gotistobart相關的致命性治療不良事件。

文章指出，從初步結果來看，gotistobart的顯著獲益僅見于鱗狀NSCLC患者，在非鱗狀NSCLC患者中未觀察到優勢（初始曾納入非鱗狀NSCLC患者，但基于治療過程中的數據結果，獨立數據監察委員會建議研究聚焦于鱗狀NSCLC，因而非鱗狀NSCLC患者后續退出研究）。這可能與不同病理類型的腫瘤微環境差異有關，提示未來需要更精準地選擇治療人群。目前，該研究的決定性第二階段研究正在進行中，旨在進一步驗證gotistobart在鱗狀NSCLC患者群體中的療效和安全性。

總之，PRESERVE-003第一階段的研究成果表明，gotistobart有望為對現有標準治療耐藥的晚期鱗狀NSCLC患者提供新的選擇，改善生存結局。

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題圖來源：123RF

參考資料

[1] Cho, B.C., Balaraman, R., Chen, HJ. et al. Gotistobart or docetaxel in metastatic squamous non-small cell lung cancer: stage 1 of the randomized phase 3 PRESERVE-003 trial. Nat Med (2026). https://doi.org/10.1038/s41591-026-04323-8

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