首次！復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院合作發(fā)文：揭示塑造腫瘤免疫微環(huán)境新機(jī)制及治療新靶點(diǎn)

3月29日，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院/復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“DMAP1 Deficiency Suppresses Lung Cancer Progression by Destabilizing Replication Fork and Activating IFN Signaling-Mediated Anti-tumor Immunity”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) DMAP1是肺癌進(jìn)展的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。功能研究表明，DMAP1 缺乏通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖和激活 T 細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性抗腫瘤效應(yīng)發(fā)揮其抗腫瘤作用。臨床數(shù)據(jù)分析顯示，DMAP1 高表達(dá)與肺癌的“冷”腫瘤微環(huán)境和較差的總體生存率相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)顯著推進(jìn)了研究人員對 DMAP1 在肺癌發(fā)展中的功能的認(rèn)識，并為設(shè)計(jì)新的治療方案提供了科學(xué)依據(jù)。

肺癌治療困境與新策略的迫切需求

01

肺癌仍是全球癌癥相關(guān)死亡的首要原因。在其亞型中，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占 85%的病例，并在治療方面取得了顯著進(jìn)展，包括靶向治療和免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的發(fā)展。然而，盡管小分子抑制劑和 PD-1/PD-L1 阻斷在某些患者群體中取得了臨床成功，但其總體療效仍有限。許多患者要么最初無反應(yīng)，要么最終產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致長期預(yù)后持續(xù)不佳。因此，肺癌患者的五年生存率仍低得令人無法接受，這凸顯了尋找新的治療靶點(diǎn)和策略以提高免疫反應(yīng)性的迫切需求。

達(dá)西諾司他被確認(rèn)為一種 Dmap1 抑制劑，具有體內(nèi)免疫介導(dǎo)的抗腫瘤作用

02

鑒于 Dmap1 可能作為抗腫瘤治療的潛在弱點(diǎn)，研究人員試圖通過藥物模擬 Dmap1 敲低來重現(xiàn)其抗腫瘤免疫效應(yīng)。研究人員使用 RNA-seq 數(shù)據(jù)中上調(diào)和下調(diào)的前 150 個差異表達(dá)基因進(jìn)行 L1000 預(yù)測，并選擇了 13 種已進(jìn)行臨床試驗(yàn)或獲得 FDA 批準(zhǔn)的化合物作為候選藥物進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

此外，研究人員使用 KP-1 皮下腫瘤模型進(jìn)行了治療研究。研究人員將 KP-1 細(xì)胞皮下接種到免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠體內(nèi)，當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約 100 立方毫米時開始使用達(dá)西諾司他進(jìn)行治療。治療組的小鼠每天接受 5 毫克/千克濃度的達(dá)西諾司他腹腔注射，而對照組的小鼠則接受溶劑處理。尤其是，達(dá)西諾司他治療顯著降低了 KP-1 荷瘤小鼠的腫瘤體積。因此，達(dá)西諾司他在體內(nèi)顯著抑制了腫瘤的進(jìn)展。對免疫微環(huán)境的流式細(xì)胞術(shù)分析表明，達(dá)西諾司他促進(jìn)了 CD4+ 和 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤，這一表型與 Dmap1 敲低時觀察到的一致。這些結(jié)果表明，達(dá)西諾司他作為一種 Dmap1 抑制劑，具有抗腫瘤免疫效應(yīng)，并凸顯了其未來臨床應(yīng)用的潛力。

研究共同表明，非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞中 DMAP1 缺乏會引發(fā) DNA 復(fù)制壓力，并通過細(xì)胞內(nèi)在的 I 型干擾素信號激活抗腫瘤 T 細(xì)胞免疫，從而揭示了此前未被認(rèn)知的表觀遺傳 - 免疫軸，并凸顯 DMAP1 為潛在的治療弱點(diǎn)。

Dmap1 缺失阻礙肺癌進(jìn)展的工作模型

結(jié)論

03

總之，本研究揭示了 DMAP1 在肺癌中出人意料的致癌作用，確立了其此前未被認(rèn)識到的功能，并闡明了抗腫瘤免疫之間的機(jī)制聯(lián)系。此外，本研究工作凸顯了靶向依賴 DMAP1 的復(fù)制和免疫通路的具有治療可行性的策略。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202517634

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