JITC丨徐建青/張曉燕團隊利用腫瘤酸性“開關”，打造精準可控的實體瘤CAR-T療法

CAR-T 細胞療法在血液腫瘤治療中成效顯著，但在實體瘤領域，免疫抑制性腫瘤微環境（ TME ）導致的療效受限、脫靶毒性等問題，成為臨床轉化的 主要 障礙。

近期 ，復旦大學 生物醫學研究院 徐建青、張曉燕 團隊（復旦大學生物醫學研究院馮美琪為第一作者）在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 發表題為Harnessing tumor acidity: innovative lactic acid-responsive promoter enables precision control of CAR-T cell activity in solid tumors的研究論文。該研究創新性地將實體瘤標志性代謝產物乳酸從免疫抑制因子轉化為腫瘤特異性激活信號，構建出乳酸響應型啟動子（ LARP ）調控的CAR-T細胞（ LAR CAR-T ），該策略使CAR的表達在正常組織中處于“靜默”狀態，僅在進入酸性腫瘤微環境時被“喚醒”，保證強效殺傷腫瘤的同時顯著降低脫靶毒性，為實體瘤免疫治療提供了兼具安全與效力的“精準開關”。

從免疫抑制物到激活信號

實體瘤因異常糖酵解導致乳酸大量堆積，形成 pH6.0-6.9 的酸性微環境，既直接抑制 CAR-T 細胞殺傷、增殖功能，又參與構建免疫抑制屏障；同時實體瘤缺乏絕對特異性抗原，腫瘤相關抗原在正常組織的低水平表達，讓傳統 CAR-T 易引發嚴重脫靶毒性。此前針對乳酸的治療策略多聚焦于降低其濃度，卻存在補償代謝激活、正常組織毒性等問題，臨床轉化困難。

對此，研究團隊另辟蹊徑，利用腫瘤 這一代謝特征 作為 CAR-T 細胞的 “ 開關 ” 信號， 通過 RNA 測序篩選出對乳酸敏感的基因，最終鎖定硫氧還蛋白相互作用蛋白（ TXNIP ），并從中鑒定出核心的乳酸響應元件 miniE ，構建了長度僅 180 bp 的 LARP 。

讓 CAR 表達 “ 入瘤啟動，出瘤靜默 ”

基于此啟動子，團隊構建了靶向 HER2 的 LAR CAR-T 細胞。體外實驗顯示：

(1) 表達依賴乳酸：在正常生理條件（無乳酸）下， LAR CAR 的表達水平僅為傳統 CAR-T 細胞的 1/5 ，處于低活性狀態；當暴露于模擬腫瘤微環境的乳酸（ 15-25 mM ）時，其 CAR 表達量可提升 2.5 倍以上，且這種上調是可逆的。

(2) 記憶表型富集： LAR CAR-T 細胞中，干細胞樣記憶 T 細胞（ TSCM ）的比例達 27.34% ，顯著高于傳統 CAR-T 細胞的 9.86% ，為體內長期存活奠定基礎。

(3) 功能精準切換：在酸性條件下， LAR CAR-T 的腫瘤殺傷效率提升至與傳統 CAR-T 相當的水平；而在中性條件下，其殺傷活性顯著降低，展現了酸性 TME 依賴的 “ 精準打擊 ” 能力。

告別肝損傷，療效不打折

研究團隊利用肝臟特異性表達人 HER2 抗原的人源化小鼠模型驗證了 LAR CAR-T 的體內安全性：傳統 CAR-T 治療組小鼠在治療后迅速出現體重下降和死亡 ，伴隨嚴重肝損傷和大量促炎細胞因子釋放，肝臟出現嚴重炎癥浸潤和結構破壞； 而 LAR CAR-T 治療組小鼠不僅全部存活，體重穩定，肝臟功能指標和病理切片均未見明顯異常， 有效避免正常組織脫靶損傷。

在卵巢癌荷瘤小鼠模型中， LAR CAR-T 腫瘤抑制率達 69.98% ，與傳統 CAR-T 抗腫瘤療效相當，且能誘導長效抗腫瘤免疫記憶，二次荷瘤仍可有效抑瘤。在進一步建立的腫瘤和肝臟雙表達 HER2 的臨床貼近模型中， LAR CAR-T 不僅實現了對腫瘤的完全清除，且僅引發了 一過性 肝酶升高，與傳統 CAR-T 造成的持續高強度毒性形成鮮明對比 。

一個 “ 代謝開關 ” ，開啟精準免疫治療新范式

該研究的核心創新在于，它重新定義了乳酸的角色 —— 從免疫抑制的 “ 免疫剎車 ” 轉變為精準激活的 “ 免疫油門 ” 。

(1) 突破傳統局限：不同于以往需要針對每個抗原篩選 pH 敏感抗體的復雜策略， LARP 作為通用型 “ 代謝門控 ” ，不依賴于特定抗原，具有更廣的適配性。

(2) 增效不增毒：通過將 CAR-T 的強大殺傷力 “ 鎖 ” 在腫瘤內部， 解決了實體瘤 CAR-T 治療療效和安全性兩大核心難題。

研究團隊表示，未來計劃將 LARP 與缺氧響應元件等結合，構建 “ 雙鎖 ” 調控系統，進一步提 升 特異性，并探索其在多種實體瘤及搭載其他治療性 “ 彈頭 ” （如雙特異性 T 細胞銜接器）中的應用潛力。 這項研究為 CAR-T 療法從血液瘤邁向實體瘤開辟了一條 “ 精準、安全 ” 的新路徑。

論文鏈接：https://jitc.bmj.com/content/14/2/e013672

制版人：十一

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