有效增強抗腫瘤免疫！北京大學人民醫院發文：結直腸癌免疫治療新的轉化策略

近日，北京大學人民醫院研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了題為“Targeting SPP1+TAMs associated with liver metastasis reverses immunosuppression and synergizes with immunotherapy in colorectal cancer”的研究論文，本研究描述了結直腸癌（CRC）中 SPP1+腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的空間、發育和代謝異質性，確定 SPP1+TAMs 是免疫抑制和轉移的關鍵介質。通過聯合療法靶向這些細胞群可有效增強抗腫瘤免疫，為 CRC 免疫治療提供了新的轉化策略。

結直腸癌肝轉移：現狀挑戰與治療關鍵

01

結直腸癌（CRC）是全球第三常見的惡性腫瘤，2022 年報告新增病例 193 萬例，死亡 90 萬例。約 25% 的患者在初次診斷時即出現同步肝轉移，而 30% 至 50% 的 II 至 III 期患者在手術后會出現異時性肝轉移。與肝轉移相關的死亡占所有結直腸癌相關死亡的 60% 以上。盡管在全身化療、抗表皮生長因子受體（EGFR）/血管內皮生長因子（VEGF）靶向治療以及肝切除技術方面取得了進展，但可切除肝轉移患者的 5 年生存率仍約為 50%，而對于不可切除的患者則降至 10% 以下。因此，闡明驅動肝轉移的機制并開發新的治療策略仍是結直腸癌研究中的關鍵挑戰。

通過瑞戈非尼聯合免疫檢查點阻斷療法重塑 SPP1+TAM 介導的微環境

02

基于 SPP1+TAMs 通過多種機制促進免疫抑制的既定作用，本研究旨在開發一種治療策略來對抗其功能。研究人員建立了小鼠 MC38 皮下結腸癌模型。值得注意的是，瑞戈非尼聯合抗 PD-1 治療在抑制腫瘤生長方面顯著優于單藥治療組或對照組。為了更深入地了解潛在的免疫學變化，研究人員對治療后的腫瘤進行了單細胞轉錄組學分析。該分析揭示了免疫微環境的顯著重塑，其特征在于聯合治療組中 Spp1+TAM 頻率顯著降低，同時 Cd8+T 細胞浸潤增加。這些發現通過多重免疫熒光得到了進一步驗證，該技術直觀地證實了聯合治療后 SPP1+TAM 區域減少，而 CD8+T 細胞密度增加。

為了進一步探究抑制 SPP1+TAMs 是否能改善結直腸癌（CRC）的肝轉移，本研究建立了小鼠肝轉移模型。多重免疫學分析進一步揭示，瑞戈非尼治療抑制了 Spp1+TAMs 的浸潤，而與抗 PD-1 治療聯合則增加了 CD8+T 細胞的浸潤。

為了進一步量化這些免疫細胞群的變化，研究人員進行了流式細胞術分析。研究表明，治療后 Spp1-(Itgav+Itgb5) 軸——介導 TAM 誘導的 T 細胞功能抑制的關鍵分子通路——受到顯著抑制。從功能上講，聯合治療顯著增強了 Cd8+T 細胞的細胞毒性，表現為 IFN-γ+ 和 granzyme B+CD8+T 細胞的頻率顯著增加。重要的是，細胞毒性功能的這種增強在瑞戈非尼聯合抗 PD-1 藥物組中最為顯著，表明抗腫瘤免疫得到了協同恢復。

這些結果共同表明，瑞戈非尼對血管生成和髓樣信號通路的雙重治療可有效調節 SPP1+腫瘤相關巨噬細胞驅動的免疫抑制微環境，并顯著增強免疫檢查點阻斷在結直腸癌中的療效，為這種聯合策略的臨床轉化提供了有力依據。

流式細胞術和細胞通訊分析揭示了聯合治療誘導免疫重塑的機制

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e014128

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