Adv Sci | 許杰團隊揭示外周動脈疾病治療新靶點

外周動脈疾病（ PAD ）主要表現為肢體動脈狹窄，導致遠端組織 發生微循環障礙， 血流灌注減少，嚴重時患者面臨極高的截肢風險。在主要動脈發生閉塞后，機體代償的核心機制之一是通過血流動力學改變（剪切力升高）驅動原有小動脈重塑為較大的側支動脈 （ A rteriogenesis ）。然而 在 這一過程中，內皮細胞究竟通過何種關鍵受體感知 血流剪切力 信號并啟動血管重塑的級聯反應，長期以來尚未被完全闡明。

近日，中山大學附屬第一醫院許杰團隊在國際學術期刊Advanced Science上發表了題為Endothelial GPR68 Is Essential for Arteriogenesis and Represents a Therapeutic Target in a Model of Peripheral Artery Disease的研究論文。該研究明確證實了內皮細胞上的G蛋白偶聯受體GPR68在剪切力介導的側支血管重塑中發揮著不可或缺的驅動作用，并提出采用小分子模擬機械力激活GPR68有望成為治療PAD的新型臨床策略。

研究團隊首先從人類基因組學數據入手，利用英國生物樣本庫（ UK Biobank ）進行了人類表型組關聯分析（ PheWAS ）。結果顯示， GPR68 基因座附近的多個變異與包括 外周 動脈粥樣硬化及間歇性跛行在內的 PAD 核心表型風險顯著相關，這為探索 GPR68 在血管疾病中的病理生理作用提供了重要的人群遺傳學線索。

為了深入探究 GPR68 在血管重塑中的具體功能，研究人員構建了內皮細胞特異性 Gpr68 敲除（ Gpr68 iECKO ）小鼠，并應用了后肢缺血（ HLI ）模型。實驗發現，與對照組相比， Gpr68 內皮特異性缺失的小鼠其缺血后肢的血流灌注恢復能力顯著受損，側支動脈的管腔面積和周長明顯減小，并伴隨著遠端肌肉缺血性壞死與損傷大幅加劇。

在探究其分子機制時，研究發現內皮 GPR68 對于早期免疫細胞的募集至關重要。 Gpr68 的缺失導致重塑血管周圍 CCR2+ 單核 / 巨噬細胞的聚集大幅減少。通過轉錄組學測序及驗證證實， Gpr68 缺失顯著下調了與單核細胞募集、細胞粘附相關的關鍵通路和基因表達（如 Spp1 、 Ccl2 和 Itgb3 ）。這表明內皮 GPR68 是啟動 “ 促炎癥 - 粘附 ” 血管重塑程序的關鍵上游調節因子。

基于這一明確機制，研究團隊進一步評估了靶向 GPR68 的臨床轉化潛力。體外實驗證實，使用 GPR68 特異性小分子激動劑 Compound 71 （ Cpd71 ）能夠顯著上調 SPP1 等分子的表達，進而促進單核細胞向內皮細胞的粘附。更為重要的是，在動物體內應用 Cpd71 進行治療，能夠顯著加速 HLI 小鼠缺血后肢的血流恢復，促使側支血管網絡更加豐富，并將缺血性肌肉組織的損傷面積減少約 70% 。

綜上所述，本研究不僅闡明了 GPR68 作為內皮力學傳感器在整合血流動力學信號與趨化 / 粘附免疫反應中的橋梁作用，更為外周動脈疾病的促血管生成治療提供了一個極具潛力的全新藥物靶點。

Graphic Abstract

該研究由中山大學附屬第一醫院精準醫學研究院許杰研究員為最后通訊作者，向芙莉副研究員和麻醉科王鐘興教授為共同通訊作者，宋藝妍、彭森儀、黃芷蕾、于淼為共同第一作者。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/advs.202520244

制版人：十一

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