Oncogene?|?施菊妹團(tuán)隊(duì)揭示METTL16驅(qū)動(dòng)蛋白酶體抑制劑耐藥新機(jī)制，為多發(fā)性骨髓瘤聯(lián)合治療提供潛在靶點(diǎn)

多發(fā)性骨髓瘤（ multiple myeloma, MM ）是當(dāng)前仍難以治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。以硼替佐米（ bort ezomib, BTZ ）為代表的蛋白酶體抑制劑（ proteasome inhibitors, PIs ）顯著改善了患者預(yù)后，但耐藥幾乎不可避免，仍是限制療效持續(xù)獲益的關(guān)鍵瓶頸。如何解釋骨髓瘤細(xì)胞在藥物壓力下逐步獲得 PI 耐受，仍是該領(lǐng)域的重要科學(xué)問(wèn)題。

近期，同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院施菊妹團(tuán)隊(duì)在Oncogene發(fā)表題為METTL16 enhances proteasome inhibitor resistance in multiple myeloma by inhibiting eIF2α-PERK interaction and promoting PSMB5 translation的研究論文。該研究揭示：METTL16并不只是一個(gè)經(jīng)典意義上的m6A甲基轉(zhuǎn)移酶，在多發(fā)性骨髓瘤中，它還可以通過(guò)一種m6A非依賴(lài)的方式重塑翻譯程序，進(jìn)而增強(qiáng)蛋白酶體抑制劑耐藥。

從“高表達(dá)”到“高依賴(lài)”：METTL16可能是骨髓瘤的重要脆弱點(diǎn)

近年來(lái)， METTL16 在腫瘤中的作用逐漸受到關(guān)注，但其在多發(fā)性骨髓瘤中的功能并不清楚。該研究首先從公共數(shù)據(jù)庫(kù)入手，對(duì) METTL 家族成員進(jìn)行了系統(tǒng)梳理。結(jié)果顯示，相比其他家族成員， METTL16 在骨髓瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出更強(qiáng)的遺傳依賴(lài)性 ，提示其可能并非“旁觀者”，而是維持腫瘤細(xì)胞生存和增殖的重要分子。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)， METTL16 在 MM 患者中顯著高表達(dá)，并與疾病進(jìn)展、較差治療反應(yīng)及不良生存結(jié)局相關(guān) 。尤其值得注意的是，在伴有 1q21 gain/amplification 的高危細(xì)胞遺傳學(xué)亞群中， METTL16 表達(dá)更高，暗示其可能參與了這一高危亞群特有的致病程序。這組結(jié)果的意義在于， METTL16 不僅是一個(gè)“表達(dá)升高”的分子，更像是一個(gè)兼具 生物學(xué)功能性 與 臨床相關(guān)性 的候選靶點(diǎn)。

METTL16升高，會(huì)讓骨髓瘤更“扛藥”

如果說(shuō)臨床關(guān)聯(lián)告訴我們“它重要”，那么功能實(shí)驗(yàn)則回答了“它到底做了什么”。研究顯示， METTL16 上調(diào)可促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞增殖，而敲低 METTL16 則顯著抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。更關(guān)鍵的是，在 BTZ 耐藥模型中， METTL16 表達(dá)明顯上升；當(dāng)研究者下調(diào) METTL16 后，耐藥細(xì)胞對(duì) BTZ 重新變得更敏感，而 METTL16 過(guò)表達(dá)則可削弱 BTZ 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這種作用并不局限于單一 PI 藥物。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，藥理性抑制 METTL16 后，骨髓瘤細(xì)胞對(duì)多種 PIs ——包括 硼替佐米 、 卡非佐米 和 伊沙佐米 ——均表現(xiàn)出更強(qiáng)的凋亡反應(yīng)，提示 METTL16 可能是一個(gè)影響 PI 療效的“共性調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)”。這使得 METTL16 具備了一個(gè)很重要的特征：它不是單純影響某個(gè)表型，而是可能直接決定骨髓瘤細(xì)胞在蛋白酶體壓力下能否存活。

鎖定PERK–eIF2α軸：骨髓瘤耐藥背后的翻譯應(yīng)激開(kāi)關(guān)

結(jié)合 RNA-seq 、 Ribo-seq 和蛋白質(zhì)組學(xué)分析，作者發(fā)現(xiàn) METTL16 主要影響的是一批功能相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的 翻譯效率 ，而不只是轉(zhuǎn)錄豐度。這一結(jié)果提示， METTL16 更可能是在翻譯層面“重排程序”，幫助骨髓瘤細(xì)胞適應(yīng)藥物壓力。進(jìn)一步機(jī)制研究將焦點(diǎn)鎖定在 PERK – eIF2 α 通路。 eIF2 α是整合應(yīng)激反應(yīng)和翻譯起始調(diào)控的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，而 PERK 則是其重要上游激酶。研究發(fā)現(xiàn)， METTL16 與 PERK 存在相互作用，并與 eIF2 α磷酸化降低 相關(guān)；遺傳和藥理補(bǔ)救實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步支持， METTL16 影響 BTZ 敏感性的關(guān)鍵中介之一正是這一通路。換句話(huà)說(shuō)， METTL16 的作用之一，是幫助骨髓瘤細(xì)胞壓低應(yīng)激相關(guān)翻譯剎車(chē)，從而維持特定蛋白的持續(xù)產(chǎn)出，最終提高其在 PI 治療下的存活能力。

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院血液科施菊妹教授、蔡海燕副研究員、張利博士、陳格格博士為本文的通訊作者。同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院王冠力、高學(xué)潔、張慧和胡柯為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41388-026-03706-y

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Ge M, Qiao Z, Kong Y, Liang H, Sun Y, Lu H et al. Modulating proteasome inhibitor tolerance in multiple myeloma: an alternative strategy to reverse inevitable resistance.Br J Cancer2021; 124: 770-776.

2. L ü S, Wang J. The resistance mechanisms of proteasome inhibitor bortezomib.BiomarkRes2013; 1: 13.

3. Su R, Dong L, Li Y, Gao M, He PC, Liu W et al. METTL16 exerts an m( 6)A-independent function to facilitate translation and tumorigenesis.Nat Cell Biol2022; 24: 205-216.

4. Song P, Yang F, Jin H, Wang X. The regulation of protein translation and its implications for cancer.Signal transduction and targeted therapy2021; 6: 68.

5. Schewe DM, Aguirre- Ghiso JA. Inhibition of eIF2alpha dephosphorylation maximizes bortezomib efficiency and eliminates quiescent multiple myeloma cells surviving proteasome inhibitor therapy.Cancer Res2009; 69: 1545-1552.

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