Cancer Res |?劉靜/郝繼輝：揭示SDC1? CAF打造腫瘤“乳酸超級(jí)工廠”驅(qū)動(dòng)放療抵抗

放療能通過(guò)暴露新抗原引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而與免疫治療產(chǎn)生協(xié)同增效作用。然而在臨床實(shí)踐中，部分腫瘤對(duì)放療表現(xiàn)出顯著的抵抗性——放療不僅未能有效啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，反而誘發(fā)了腫瘤微環(huán)境惡性重塑，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制甚至加速腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

近日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉靜教授 與天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院郝繼輝教授團(tuán)隊(duì) 在Cancer Research期刊在線發(fā)表題為The SDC1-ENO1 Axis in Cancer-Associated Fibroblasts Generates a Lactate-Rich Microenvironment that Drives TumorRadioresistance。 的研究論文 ，帶來(lái)三陰性乳腺癌放免治療新進(jìn)展 。

研究發(fā)現(xiàn) 放療誘導(dǎo) SDC1 ? CAF 為 三陰性乳腺癌 “ 乳酸超級(jí)工廠 ” 。 在放療過(guò)程中，作為基質(zhì)核心成分的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（ CAF ）同樣不可避免地接受輻射。基于對(duì)臨床手術(shù)標(biāo)本的深入剖析，團(tuán)隊(duì)率先鑒定出一類以高表達(dá) SDC1 為特征的基質(zhì)分泌型 CAF （ matCAF ）。這類 SDC1 ? CAF 是 放療過(guò)程中腫瘤微環(huán)境惡性演進(jìn) 的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)者，具備極強(qiáng)的乳酸生成與外排能力，導(dǎo)致大量乳酸在微環(huán)境中蓄積，最終促成了 “ 代謝型免疫沙漠 ” 的形成。深入機(jī)制研究表明，放療可通過(guò) TGF-β-Smad/Sp1 信號(hào)途徑誘導(dǎo) CAF 上調(diào) SDC1 表達(dá)。高表達(dá)的 SDC1 隨后通過(guò) “ 雙管齊下 ” 的策略維持了 CAF 的高乳酸代謝： 一方面 , SDC1 利用其胞質(zhì) C 端結(jié)構(gòu)域與糖酵解關(guān)鍵酶 ENO1 的 TIM 桶狀結(jié)構(gòu)域發(fā)生直接互作，競(jìng)爭(zhēng)性阻斷了 E3 泛素連接酶 FBXW7 對(duì) ENO1 的泛素化降解，穩(wěn)固了細(xì)胞的高糖酵解狀態(tài) ；另一方面 SDC1 上調(diào) MCT4 打通了乳酸向胞外分泌的 “ 高速通道 ” 。

SDC1 ? CAF 介導(dǎo)的乳酸大量釋放， 一方面促進(jìn)腫瘤干性，另一方面 對(duì)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的功能產(chǎn)生了毀滅性打擊。該酸性微環(huán)境顯著誘導(dǎo)了 cDC1 細(xì)胞的凋亡，并大幅削減了具有殺傷活性的效應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)。與此同時(shí)，微環(huán)境中耗竭型免疫細(xì)胞的比例急劇攀升。這種由代謝介導(dǎo)的免疫抑制嚴(yán)重抵消了放療本應(yīng)帶來(lái)的微環(huán)境激活效應(yīng)。為破解放免聯(lián)合治療耐藥困境，本項(xiàng)目著眼于靶向 SDC1 ? CAF 的轉(zhuǎn)化潛力 ，創(chuàng)新性 地引入抗 SDC1 抗體藥物偶聯(lián)物（ ADC ） ——Indatuximab Ravtansine （ BT062 ）。與傳統(tǒng)利用 ADC 直接殺傷腫瘤實(shí)質(zhì)細(xì)胞的思路不同，本研究將其重新定義為 “ 微環(huán)境重塑劑 ” 。通過(guò)靶向阻斷 SDC1-ENO1 軸介導(dǎo)的乳酸生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)，該策略有望瓦解代謝免疫沙漠，為實(shí)現(xiàn) “ 靶向微環(huán)境 - 放療 - 免疫 ” 三聯(lián)療法的協(xié)同增效提供了堅(jiān)實(shí)的臨床前證據(jù)。

全文機(jī)制圖： SDC1? CAF 通過(guò) SDC1-ENO1 軸介導(dǎo)的乳酸信號(hào)驅(qū)動(dòng)腫瘤干性和免疫抑制，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤放療 及放免治療 抵抗。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉靜教授、天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院郝繼輝教授與復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院俞曉立教授為論文共同通訊作者； 博士 研究生侯緒鵬、 碩士研究生 陳默冉與天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院 郭曉靜教授 為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3806

制版人：十一

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