Cell | 維生素B3：拯救致命神經發育疾病的“神奇營養素”

在19世紀末，維生素缺乏癥曾是威脅人類健康的重大隱患，催生了“維生素獵人”時代的到來。如今，維生素補充劑隨手可得，但我們卻面臨一個新問題：哪些遺傳疾病恰好可以通過特定維生素來治療？這個看似簡單的問題，卻一直缺乏系統性的解答。營養素與基因之間的交互作用構成了人體健康的微觀基礎，而維生素作為關鍵的酶輔因子，其在特定遺傳背景下的治療潛力亟待挖掘。

近日，發表在《Cell》期刊上的研究中，美國格拉德斯通研究所和Arc研究所的Isha H. Jain團隊完成了題為《Vitamin B2 and B3 nutrigenomics reveals a therapy for NAXD disease》的研究，建立了一種營養基因組學篩選框架，系統性地鑒定出可通過維生素B2和B3治療的遺傳疾病。

研究團隊首先在K562細胞中進行全基因組CRISPR篩選，在不同維生素B2和B3濃度條件下培養敲除細胞庫，通過MAGeCK算法確定哪些基因敲除導致細胞在維生素缺乏條件下適應性下降，而高濃度維生素能夠挽救這一表型。將篩選結果與已知單基因疾病數據庫交叉比對后，研究人員發現了數十種可能對維生素B2或B3補充治療響應的疾病基因。

在維生素B2篩選中，團隊驗證了已知的核黃素轉運蛋白SLC52A2和FAD合成酶FLAD1，其突變分別導致Brown-Vialetto-Van Laere綜合征和核黃素反應性代謝性肌病。更有趣的是，他們發現GPX4缺乏對維生素B2濃度高度敏感——使用GPX4抑制劑RSL3處理細胞后，細胞存活率強烈依賴B2水平。在神經元特異性GPX4敲除小鼠模型中，維生素B2缺乏飲食加速了運動功能衰退，表明B2水平可修飾GPX4相關疾病的嚴重程度。

轉向維生素B3篩選，NAXD成為最引人注目的候選基因。NAXD編碼一種“校對酶”，可將有毒的NADHX代謝物轉化回NADH。研究團隊構建了Naxd敲除小鼠模型，這些小鼠出生時看似正常，但迅速出現生長遲滯，出生后0-5天內死亡。病理分析顯示，敲除小鼠大腦皮層和紋狀體區域出現神經炎癥和細胞死亡，皮膚也出現鱗屑樣表型。代謝物檢測發現，所有檢測組織中各種形式的NADHX顯著積累，而在對照組織中幾乎檢測不到。值得注意的是，只有在出現明顯病理表現的腦和皮膚組織中，NAD(H)顯著耗竭。

為回答膳食維生素B3是否能改變NAXD疾病進程，研究人員進行了飲食干預實驗。將雜合子交配的孕鼠置于維生素B3缺乏飲食后，約70只后代中未觀察到任何敲除小鼠出生，提示子宮內死亡。相反，從出生當天開始每日腹腔注射大劑量維生素B3（750毫克/公斤），敲除小鼠與對照小鼠幾乎無法區分，壽命延長超過40倍，體重、神經病理學等各項指標均得到顯著改善。

半靶向代謝組學分析揭示，Naxd敲除小鼠腦中絲氨酸和磷酸絲氨酸顯著耗竭，血漿中絲氨酸水平同樣降低。絲氨酸生物合成的限速酶PHGDH正是NAD依賴酶，其突變臨床表現與NAXD疾病相似。進一步實驗表明，NADHX可直接抑制PHGDH活性，且呈劑量依賴性?？臻g代謝組學顯示，維生素B3治療后，全腦范圍內環狀ADP-核糖、絲氨酸和谷胱甘肽水平得到恢復。

單核RNA測序分析揭示了腦內皮細胞和周細胞是NAXD缺乏中最受影響的細胞類型，這些細胞表現出絲氨酸生物合成通路的上調和ATF4介導的整合應激反應激活。內皮細胞還呈現強烈的凋亡信號特征，而每日維生素B3治療幾乎完全恢復了這些轉錄變化。從原代腦內皮細胞的代謝組學分析也證實了絲氨酸、谷胱甘肽和核苷酸等一碳代謝相關代謝物的耗竭。

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