同濟(jì)大學(xué)陳義漢院士領(lǐng)銜！發(fā)現(xiàn)房顫治療新靶點(diǎn)，揭示其關(guān)鍵作用機(jī)制，兩款現(xiàn)有藥物展現(xiàn)治療潛力

近日，同濟(jì)大學(xué)陳義漢院士/解端陽(yáng)副教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院董念國(guó)教授團(tuán)隊(duì)一項(xiàng)發(fā)表于國(guó)際知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》的最新研究，首次揭示了一種名為“視錐蛋白樣蛋白1”（VILIP-1）的蛋白質(zhì)在房顫（Atrial Fibrillation, AF）發(fā)生中的關(guān)鍵作用，并明確了其通過(guò)破壞心肌細(xì)胞鈣離子穩(wěn)態(tài)導(dǎo)致心律失常的分子機(jī)制。更為重要的是，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，兩種已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的臨床藥物——瑞格列奈（repaglinide）和地氯雷他定（desloratadine）——能夠靶向VILIP-1或其修飾過(guò)程，有效恢復(fù)鈣穩(wěn)態(tài)并降低房顫易感性。這一發(fā)現(xiàn)為全球數(shù)千萬(wàn)房顫患者帶來(lái)了全新的治療思路。

VILIP-1的上調(diào)通過(guò)豆蔻酰化依賴性途徑促進(jìn)房顫（AF）

研究背景：多組學(xué)尋蹤，鎖定關(guān)鍵蛋白

多組學(xué)分析揭示Vsnl1與房顫（AF）中的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)相關(guān)

房顫是最常見(jiàn)的心律失常，全球患者超過(guò)6000萬(wàn)，且負(fù)擔(dān)持續(xù)加重。傳統(tǒng)治療側(cè)重于心律控制，但長(zhǎng)期效果有限，復(fù)發(fā)率高。研究指出，房顫的發(fā)生與心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子平衡的紊亂緊密相關(guān)，但驅(qū)動(dòng)這一病理級(jí)聯(lián)反應(yīng)的上游分子機(jī)制一直不甚明確，成為開(kāi)發(fā)靶向療法的關(guān)鍵障礙。

為尋找新的治療靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊(duì)采用了整合的多組學(xué)策略。他們結(jié)合了人類房顫患者和房顫模型動(dòng)物的心房組織批量RNA測(cè)序、單心房心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序及電生理數(shù)據(jù)。通過(guò)復(fù)雜的生物信息學(xué)分析，研究人員從數(shù)千個(gè)候選基因中，將VILIP-1鑒定為與房顫及其病理性鈣釋放事件關(guān)聯(lián)最強(qiáng)的全新候選基因。

多組學(xué)分析揭示Vsnl1與房顫（AF）中的鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)相關(guān)

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證：過(guò)表達(dá)導(dǎo)致心律失常

心房肌細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)VILIP-1通過(guò)增加延遲后除極（DADs）、動(dòng)作電位時(shí)程（APD）交替和鈣泄漏來(lái)促進(jìn)房顫（AF）

實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證表明，在人類房顫患者和快速起搏誘導(dǎo)的大鼠房顫模型的心房組織中，VILIP-1的表達(dá)水平均顯著上調(diào)，并且其在心肌細(xì)胞膜上的定位增強(qiáng)。

為確認(rèn)VILIP-1的因果作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了心房肌細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)VILIP-1的小鼠。結(jié)果顯示，這些小鼠并未出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)改變，但房顫誘發(fā)率從0%飆升至55.6%，且房顫持續(xù)時(shí)間顯著延長(zhǎng)。深入的電生理和鈣成像分析發(fā)現(xiàn)，VILIP-1過(guò)表達(dá)會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞出現(xiàn)嚴(yán)重的病理性鈣泄漏，進(jìn)而引發(fā)延遲后除極和動(dòng)作電位時(shí)程交替——這兩種現(xiàn)象是觸發(fā)房顫的重要電生理基質(zhì)。

鈉鈣交換體（NCX-1）被確定為VILIP-1的關(guān)鍵下游靶點(diǎn)

機(jī)制揭秘：VILIP-1招募NCX-1至細(xì)胞膜

心房肌細(xì)胞特異性過(guò)表達(dá)VILIP-1通過(guò)增強(qiáng)NCX-1的膜表達(dá)和功能來(lái)增加房顫（AF）易感性

那么，VILIP-1如何擾亂鈣穩(wěn)態(tài)？通過(guò)免疫沉淀-質(zhì)譜聯(lián)用和臨近標(biāo)記技術(shù)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)鈉鈣交換體1（NCX-1）是VILIP-1的直接作用靶點(diǎn)。VILIP-1通過(guò)其豆蔻酰化修飾，像一把鑰匙一樣，在鈣離子激活后錨定在細(xì)胞膜上，并將更多的NCX-1蛋白“運(yùn)送”并錨定在細(xì)胞膜表面。

細(xì)胞膜上過(guò)多的NCX-1會(huì)導(dǎo)致其功能異?；钴S，形成“鈣離子-VILIP-1-NCX-1-鈣離子”的惡性循環(huán)，加劇細(xì)胞內(nèi)的鈣超載和泄漏，最終誘發(fā)心律失常。

抑制VILIP-1的豆蔻?；赏炀却笫驛F模型的房顫（AF）易感性

老藥新用：兩種現(xiàn)有藥物展現(xiàn)治療潛力

抑制VILIP-1可減輕鈣泄漏，并防止人類患者和大鼠AF模型的房顫（AF）可誘發(fā)性

基于上述機(jī)制，靶向VILIP-1成為潛在的治療策略。令人驚喜的是，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)分子對(duì)接和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)兩種臨床常用藥可能具備此功效：

• 降糖藥瑞格列奈：可直接與VILIP-1蛋白結(jié)合，抑制其功能。

• 抗過(guò)敏藥地氯雷他定：可抑制VILIP-1的豆蔻?；揎?，阻止其定位至細(xì)胞膜。

在房顫大鼠模型和人類房顫患者的心房細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，這兩種藥物均能有效降低細(xì)胞膜上的NCX-1水平，恢復(fù)正常的鈣離子處理能力，并顯著降低房顫的易感性。

研究意義與未來(lái)展望

該研究首次系統(tǒng)闡明了VILIP-1作為房顫上游關(guān)鍵調(diào)控分子的角色，其通過(guò)豆蔻?；蕾嚨姆绞皆鰪?qiáng)NCX-1膜表達(dá)，破壞鈣穩(wěn)態(tài)，驅(qū)動(dòng)房顫發(fā)生。該發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)房顫發(fā)病機(jī)制的理解，更創(chuàng)新性地提出了靶向VILIP-1這一全新治療策略。瑞格列奈和地氯雷他定的“老藥新用”潛力為推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化提供了可能。同時(shí)，開(kāi)發(fā)更高特異性的VILIP-1抑制劑也將是未來(lái)的重要方向。這項(xiàng)研究為攻克房顫這一臨床難題開(kāi)辟了一條充滿希望的新途徑。

https://www.nature.com/articles/s41392-026-02615-6

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