Cell Stem Cell | 中科院動物所焦建偉/廣州國家實驗室董驥團隊繪制人類大腦皮層血腦屏障時空發育圖譜

血腦屏障是維持中樞神經系統穩態的關鍵結構，它像一道精密的“安檢門”，嚴格調控血液與腦組織之間的物質交換，保護大腦免受有害物質侵害。然而，這一重要屏障在人類胚胎中究竟如何形成、何時啟動，一直是神經科學領域懸而未決的難題。由于人類腦組織樣本獲取困難，加上血腦屏障結構復雜、涉及多種細胞類型的協同作用，其發育過程的研究長期滯后于小鼠等模式動物。

2026年3月23日，中國科學院動物研究所焦建偉團隊聯合廣州國家實驗室董驥團隊在《Cell Stem Cell》期刊上發表題為“Decoding the spatiotemporal development of the blood-brain barrier in human cortex”的研究論文。研究團隊利用單細胞時空轉錄組學技術，系統繪制了人類胚胎發育早期（6至21孕周）大腦皮層血腦屏障的動態發育圖譜，首次明確了人類血腦屏障樣轉錄特征在孕8周啟動，并揭示了神經細胞通過CADHERIN-2信號誘導內皮細胞表達屏障特異性轉運蛋白的關鍵機制，同時發現H2A.Z.1是調控血管生成與屏障形成的重要分子。

為探究血腦屏障的發育過程，研究團隊整合單細胞RNA測序、空間轉錄組（scStereo-seq）和MERFISH技術，分析了從孕6周到孕21周的人類胚胎大腦皮層樣本，共獲得超過8萬個單細胞數據。他們系統定義了神經血管單元相關的14種主要細胞類型，并首次將內皮細胞精細劃分為10個亞群，包括腦外早期動脈/靜脈內皮、叢狀內皮以及腦內多種亞型?？臻g定位顯示，叢狀內皮細胞主要分布于神經管周圍，提示人類腦血管化始于孕6周。

通過分析血腦屏障特異性轉運蛋白相關基因的表達，研究團隊發現這些基因在腦外內皮亞群中幾乎不表達，而在腦內各內皮亞群中普遍高表達。時間動態分析顯示，從孕5周到孕7周，屏障相關基因表達微弱，但至孕8周時顯著上調，并通過免疫熒光染色進一步驗證。這表明人類腦內皮細胞從孕8周開始獲得血腦屏障樣轉錄特征。

在細胞互作層面，研究發現神經細胞與內皮細胞之間存在強烈的CDH2-CDH2相互作用。通過空間分析，內皮細胞鄰近的細胞類型主要是神經祖細胞和神經元。利用體外共培養體系，研究證實神經祖細胞和神經元均能通過CDH2信號誘導內皮細胞表達屏障特異性轉運蛋白。同時，神經祖細胞還能通過分泌PDGFD促進周細胞的增殖。

研究進一步揭示了內皮細胞與周細胞之間的雙向信號交流。在孕8周后，PDGFB-PDGFRB、DLL4-NOTCH3、TGFB1-TGFBR2以及ANGPT2-TEK等信號通路的相互作用強度逐漸增強，且在神經元富集區更為活躍。這些信號在屏障功能成熟過程中發揮協同作用，尤其是TGFB1和ANGPT2信號通路，有助于緊密連接和轉運蛋白表達的維持。

通過跨物種比較，研究團隊發現人類與小鼠的血腦屏障發育總體上高度保守，但在某些關鍵基因表達上存在物種差異，例如胰島素受體INSR在人腦內皮細胞中高表達而在小鼠中低表達。此外，比較分析篩選出H2A.Z.1作為在發育早期內皮細胞中高表達的關鍵分子。內皮特異性敲除H2afz的小鼠表現出腦血管生成異常、屏障滲漏增加、轉運蛋白MFSD2A和GLUT1表達下降，以及轉胞吞作用增強。機制上，H2A.Z.1能夠與β-catenin相互作用，共同調控Mfsd2a等屏障相關基因的表達，從而影響血腦屏障的發育與功能。

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