中大醫院劉必成教授團隊揭示傳統中藥抗腎纖維化新機制

慢性腎臟病（CKD）影響著全球超過10%的人口，腎臟纖維化是其進展至終末期腎病的共同病理基礎，但臨床尚缺乏有效的靶向治療藥物。近日，東南大學附屬中大醫院腎臟內科、東南大學腎臟病研究所所長劉必成教授帶領王彬教授團隊在國際植物醫學權威期刊《Phytomedicine》雜志上發表了一項最新研究：Asiaticoside Attenuates Renal Fibrosis by Targeting STAT3 to Restore Th17/Treg Homeostasis。該研究首次揭示了傳統中藥活性成分積雪草苷（Asiaticoside，AS）通過一種全新的“bind to destabilize”（結合并去穩定）變構降解機制，精準靶向信號轉導與轉錄激活因子3（STAT3）并誘導其構象失穩與降解，從而恢復免疫穩態、抑制腎臟纖維化。東南大學謝麗君博士和魏青博士為該論文共同第一作者，劉必成教授和王彬教授為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃等項目的資助。

研究團隊首先在單側輸尿管梗阻（UUO）誘導的腎纖維化小鼠模型中證實，AS治療能顯著減輕腎間質纖維化、改善腎功能（圖1）。為深入探究其分子機制，團隊采用了整合網絡藥理學、轉錄組學與多模態實驗驗證的現代研究策略，多維度證據共同指向STAT3為潛在核心靶點，并富集到“Th17細胞分化”通路。

圖1：AS顯著減輕UUO小鼠腎纖維化并改善腎功能。

STAT3是調控Th17細胞分化的關鍵轉錄因子，在慢性炎癥和纖維化中扮演核心角色。研究團隊通過一系列精密的分子實驗，首次闡明了AS調控STAT3的全新模式：運用藥物親和力反應靶標穩定性（DARTS）技術聯用質譜分析，發現AS能直接與STAT3蛋白結合。表面等離子體共振（SPR）技術進一步證實，AS與STAT3蛋白具有高親和力（KD值達納摩爾級別）（圖2）。

圖2：AS直接結合STAT3 SH2結構域：分子對接與SPR驗證。

尤為關鍵的是，質譜鑒定到一個源自STAT3 SH2結構域（殘基582-602）的特征肽段，為明確結合位點提供了直接分子證據。深入的機制研究表明，這種結合并非簡單的抑制，而是誘導STAT3蛋白構象發生改變，導致其穩定性下降、結構趨于松散，最終被降解。分子動力學模擬揭示，這是一種“局部錨定-變構調控”模式，AS結合后使STAT3蛋白構象發生改變，這種“去穩定”效應最終導致其功能失活與降解。這一“bind to destabilize”（結合并去穩定）的變構降解機制，超越了傳統抑制劑僅阻斷磷酸化的局限，為靶向STAT3的藥物研發提供了全新思路（圖3）。

圖3：DARTS-MS與藥理學干預共同證實STAT3為核心靶點。

靶向STAT3的核心地位通過以下實驗得到確證。一是免疫調節：AS顯著抑制了腎臟中致病性的Th17細胞及其效應因子IL-17A，同時增加了保護性的調節性T細胞（Treg）及其效應因子IL-10，有效恢復了Th17/Treg免疫平衡；二是藥理學驗證：使用STAT3特異性抑制劑（Stattic）能模擬AS的抗纖維化和抑制Th17細胞效應；而使用STAT3激動劑（Colivelin）則會加重纖維化，且這種惡化可被AS部分逆轉。這充分證明，STAT3是AS發揮治療作用的必要且核心的靶點。

該研究首次系統闡明了傳統中藥成分AS通過直接靶向STAT3蛋白SH2結構域、誘導其“結合并去穩定”（bind to destabilize）變構降解，進而精準調控Th17/Treg免疫平衡，最終緩解腎纖維化的完整機制（圖4）。

圖4：AS靶向STAT3調控Th17/Treg平衡緩解腎纖維化機制圖。

該研究不僅為AS這一古老中藥成分賦予了現代藥理學的新內涵，更提出了一種“結合并去穩定”變構降解的STAT3靶向新策略，為開發治療腎纖維化及其他STAT3驅動的纖維化疾病（如肝纖維化、肺纖維化、癌癥等）的創新藥物提供了重要的科學依據和全新的思路。（編輯 崔玉艷 校對 劉敏 編審 程守勤）