HIV病毒壓住了，免疫系統(tǒng)卻"廢"了：24年研究揭開殘酷真相

• CD4+與CD8+血細(xì)胞比值是HIV感染者免疫健康的標(biāo)志之一
• 在一些接受有效HIV治療的人群中，這一比值并不總是恢復(fù)正常
• 一項針對2,179人的阿爾伯塔研究確定了導(dǎo)致比值偏低的潛在因素

1981年，美國醫(yī)生報告了越來越多患有嚴(yán)重、有時危及生命感染的人群，且沒有明顯的潛在病因。這種狀況后來被稱為艾滋病（獲得性免疫缺陷綜合征）。在那個時代，許多受影響者是年輕的男同性戀和雙性戀男性，他們的T細(xì)胞水平神秘地耗竭。到1983年，巴黎巴斯德研究所的科學(xué)家分離出一種現(xiàn)在稱為HIV的病毒。HIV感染的一個關(guān)鍵方面是，這種病毒直接和間接攻擊T細(xì)胞，特別是稱為CD4+ T細(xì)胞的亞群。

細(xì)胞類型與比值

T細(xì)胞有兩種主要類型，如下：

CD4+細(xì)胞——這類T細(xì)胞幫助連接免疫系統(tǒng)的不同部分，協(xié)調(diào)對抗感染的反應(yīng)。由于HIV攻擊這些細(xì)胞，血液中CD4+細(xì)胞數(shù)量的下降與免疫系統(tǒng)的衰退和危及生命感染的風(fēng)險密切相關(guān)。監(jiān)測CD4+細(xì)胞水平是評估HIV治療（抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療；ART）效果的重要方面。

CD8+細(xì)胞——這類T細(xì)胞可以直接攻擊病毒和其他微生物、受感染細(xì)胞和癌癥。

在未經(jīng)治療的HIV感染中，這些細(xì)胞的功能逐漸退化。CD4+細(xì)胞水平下降，CD8+細(xì)胞水平在感染過程中上升。此外，CD8+細(xì)胞變得越來越功能障礙。

ART的影響、慢性HIV與炎癥

按指導(dǎo)使用時，ART對免疫系統(tǒng)有巨大影響。最重要的是，ART抑制受感染細(xì)胞產(chǎn)生HIV。隨著HIV水平下降，免疫系統(tǒng)開始恢復(fù)。CD4+細(xì)胞計數(shù)上升，通常達(dá)到正常范圍；并且在某種程度上，CD8+細(xì)胞水平開始下降到正常范圍。這些變化大大降低了艾滋病相關(guān)感染的風(fēng)險。ART的長期效果如此深遠(yuǎn)，以至于許多ART使用者可以健康地活到老年。

盡管ART有許多益處，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)ART使用者的免疫系統(tǒng)存在細(xì)微缺陷。盡管HIV已被ART控制，免疫系統(tǒng)仍保持慢性激活狀態(tài)。免疫系統(tǒng)內(nèi)也存在過度炎癥。這些發(fā)現(xiàn)的原因尚不清楚。然而，很可能慢性炎癥和持續(xù)的免疫激活使免疫系統(tǒng)難以完全清除HIV。

儲存庫與慢性炎癥

有效治療使血液中的HIV檢測不到，并有益于個人的整體健康。更重要的是，精心設(shè)計的研究發(fā)現(xiàn)，擁有檢測不到的病毒載量意味著HIV不會傳給性伴侶。然而，盡管良好堅持ART，少量HIV仍深藏在淋巴結(jié)、脾臟、大腦、腸道周圍淋巴組織等組織中的CD4+細(xì)胞內(nèi)。科學(xué)家將這部分HIV殘留稱為儲存庫。

這種HIV感染細(xì)胞的慢性負(fù)擔(dān)很可能意味著HIV相關(guān)蛋白不時少量釋放到循環(huán)中。這些蛋白很可能導(dǎo)致在HIV感染者中發(fā)現(xiàn)的細(xì)微免疫缺陷持續(xù)存在。

此外，長期來看，免疫系統(tǒng)內(nèi)的慢性炎癥可能導(dǎo)致其他組織炎癥。這可能發(fā)生是因為免疫細(xì)胞分布在全身不同器官和組織中，幫助防御入侵微生物。然而，免疫細(xì)胞的這種廣泛分布意味著如果它們被激活并發(fā)炎，會釋放化學(xué)信號，煽動它們巡邏的組織和器官發(fā)炎。慢性炎癥理論上可能增加以下疾病的風(fēng)險：

- 高血壓

- 前驅(qū)糖尿病和糖尿病

- 膽固醇水平異常

- 慢性腎病

- 骨質(zhì)疏松

- 抑郁癥

- 肌肉無力

- 影響大腦的退行性疾病

- 某些癌癥

科學(xué)家還發(fā)現(xiàn)一些ART使用者免疫系統(tǒng)過早衰老的跡象。

盡管有這些復(fù)雜的發(fā)現(xiàn)和影響，HIV感染者繼續(xù)參與醫(yī)療、在診斷后盡快啟動ART、實現(xiàn)并維持檢測不到的病毒載量仍然很重要。如前所述，通過抑制HIV，許多ART使用者可以獲得接近正常的預(yù)期壽命。

科學(xué)家正在研究不同方法，試圖減少儲存庫負(fù)擔(dān)，最終治愈HIV感染。

CD4/CD8比值

許多ART使用者會因HIV水平被抑制而CD4+細(xì)胞計數(shù)增加。此外，一些ART使用者的CD4+計數(shù)甚至可能上升到正常范圍——500細(xì)胞/mm3或更高。然而，盡管有這些有利變化，一些研究發(fā)現(xiàn)免疫系統(tǒng)整體健康的衡量指標(biāo)——CD4/CD8比值——未必正常化。在免疫系統(tǒng)健康的人群中，比值為1.0或更高。然而，在未經(jīng)治療的HIV感染者（或沒有HIV但患癌癥的人）中，比值通常低于1.0。

對HIV感染者的研究發(fā)現(xiàn)，不理想的CD4/CD8比值與幾種并發(fā)癥風(fēng)險增加相關(guān)，包括：

- 心血管疾病

- 胃腸道疾病

- 腎臟相關(guān)并發(fā)癥

- 某些癌癥

阿爾伯塔的研究

為了更好地理解ART使用者免疫系統(tǒng)的變化，卡爾加里大學(xué)和南阿爾伯塔HIV診所的科學(xué)家團(tuán)隊進(jìn)行了一項研究。該團(tuán)隊聚焦于因ART而病毒載量被抑制的HIV感染者的CD4/CD8比值。研究人員有興趣找到有助于解釋為什么一些人的CD4/CD8比值在長期使用ART后仍不能正常化的因素。

研究人員分析了1998年1月至2022年6月期間收集的2,179名HIV感染者的健康相關(guān)信息——跨度24年。平均而言，參與者參與研究十年。據(jù)研究團(tuán)隊稱，大多數(shù)參與者是順性別男性和白人，并披露他們是男同性戀/雙性戀或異性戀。注射毒品的人群比例相對較低。進(jìn)入研究時，參與者平均CD4+計數(shù)為257細(xì)胞/mm3，平均年齡35歲。

CD4+細(xì)胞計數(shù)的恢復(fù)

**年齡**

研究人員發(fā)現(xiàn)，51歲及以上進(jìn)入研究的參與者實現(xiàn)CD4+計數(shù)上升到至少500細(xì)胞/mm3的可能性低41%。30歲以下的參與者更可能實現(xiàn)CD4+細(xì)胞計數(shù)正常化。這一發(fā)現(xiàn)并不令人驚訝。成人免疫系統(tǒng)隨年齡增長逐年輕微退化，年輕成人通常比年長成人擁有更強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)。先前研究發(fā)現(xiàn)，較晚啟動ART的人比較年輕者更不可能實現(xiàn)高CD4+計數(shù)。

**性別**

研究人員發(fā)現(xiàn)，順性別女性實現(xiàn)CD4+細(xì)胞計數(shù)正常化的可能性比順性別男性高42%。先前研究表明，女性體內(nèi)雌激素的相對平衡（這種激素具有抗炎作用）可能幫助她們的免疫系統(tǒng)在使用ART時更好地恢復(fù)CD4+計數(shù)。

**研究開始時CD4+計數(shù)高**

進(jìn)入研究時CD4+計數(shù)較高（盡管低于500細(xì)胞/mm3）的人，比進(jìn)入研究時CD4+計數(shù)相對較低的人更可能最終達(dá)到至少500 CD4+細(xì)胞/mm3。

**其他因素**

種族/族裔、進(jìn)入研究的年份和HIV風(fēng)險因素等其他因素對CD4+計數(shù)正常化沒有影響。

影響CD4/CD8比值的因素

如前所述，功能良好的免疫系統(tǒng)應(yīng)具有至少1.0的CD4/CD8比值。

**年齡**

研究人員發(fā)現(xiàn)，50歲及以上進(jìn)入研究的人比30歲以下進(jìn)入研究的人更不可能實現(xiàn)CD4/CD8比值正常化。

**非洲血統(tǒng)**

與白人相比，非洲血統(tǒng)的人實現(xiàn)CD4/CD8比值正常化的可能性降低27%。一個可能的原因是，本研究中的黑人比白人更可能共感染一種稱為巨細(xì)胞病毒的病毒。關(guān)于這種病毒的更多信息見后文。

**2007年前后**

2007年或之后進(jìn)入研究的人比2007年之前進(jìn)入研究的人更可能實現(xiàn)CD4/CD8正常化。

有幾個原因可能解釋這一發(fā)現(xiàn)，至少包括：

- 2007年或之后可用的ART方案比過去使用的藥物組合更有效地抑制HIV。

- ART方案往往比過去更易耐受、更簡單。

- ART可能比過去在HIV感染病程中更早啟動。

這些因素可能有助于參與者更好的依從性，這也可以解釋CD4/CD8比值更高可能性的改善。

**研究開始時CD4+計數(shù)高**

進(jìn)入研究時CD4+計數(shù)相對較高（500細(xì)胞/mm3或更高）的人，比進(jìn)入研究時CD4+計數(shù)較低的人更可能實現(xiàn)CD4/CD8比值正常化。

**研究開始時CD4/CD8比值高**

一般而言，進(jìn)入研究時CD4/CD8比值大于0.3的人更可能實現(xiàn)比值正常化。

研究人員發(fā)現(xiàn)，"參與者已知HIV診斷且未實現(xiàn)CD4/CD8比值達(dá)到1.0或更高的時間越長，他們在研究期間實現(xiàn)這一目標(biāo)的可能性就越小。"

**CMV——一個病毒乘客**

一種稱為巨細(xì)胞病毒（CMV）的病毒在成人中很常見，包括許多HIV感染者。它是皰疹病毒家族的成員。一旦感染發(fā)生，免疫系統(tǒng)難以清除CMV，因此它變成慢性感染。對非HIV感染者的研究表明，CMV感染與免疫系統(tǒng)過早衰老相關(guān)。

阿爾伯塔研究人員發(fā)現(xiàn)，與未共感染該病毒的人相比，共感染CMV的人實現(xiàn)CD4/CD8比值正常化的可能性低近50%。

加拿大的其他研究表明，HIV感染者中的CMV共感染可能在微妙地削弱免疫系統(tǒng)和影響CD4/CD8比值恢復(fù)方面發(fā)揮作用。

ART類型

如今，大多數(shù)用于錨定治療方案的抗HIV藥物屬于以下類別（附常用例子）：

- 整合酶抑制劑——比克替拉韋、卡博特韋、多替拉韋

- 蛋白酶抑制劑——達(dá)蘆那韋

- 非核苷類——利匹韋林、多拉韋林、依非韋倫

阿爾伯塔研究人員發(fā)現(xiàn)，沒有特定類別的抗HIV藥物影響CD4/CD8正常化。