Nature Microbiology | 甲硝唑“老藥新用”：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其衍生物可60倍增強(qiáng)幽門螺桿菌殺滅效果！

幽門螺桿菌感染了全球約43%的人口，是導(dǎo)致胃炎、消化性潰瘍甚至胃癌的主要元兇。目前，甲硝唑是治療幽門螺桿菌感染的一線藥物，但它的作用機(jī)制一直未被完全闡明，且耐藥性問題日益嚴(yán)重，導(dǎo)致療效下降。為了克服這一困境，臨床上往往需要高劑量聯(lián)合用藥，這增加了副作用風(fēng)險并可能擾亂腸道菌群平衡。因此，深入理解甲硝唑的作用機(jī)理，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)更高效、更低毒性的新型抗生素，成為全球科學(xué)家亟待解決的難題。

2026年3月18日，德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)Stephan A. Sieber教授團(tuán)隊在《Nature Microbiology》期刊上發(fā)表題為《Metronidazole and ether derivatives target Helicobacter pylori via simultaneous stress induction and inhibition》的研究論文。該研究通過化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)與結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)，揭示了甲硝唑及其新型醚類衍生物通過“雙重打擊”機(jī)制高效殺滅幽門螺桿菌的作用原理，為開發(fā)更優(yōu)的抗幽門螺桿菌藥物開辟了新方向。

研究人員首先設(shè)計并合成了一系列帶有炔基標(biāo)簽的甲硝唑活性探針。令人驚喜的是，其中兩種醚類衍生物（Metro-P1和Metro-P3）的抗菌活性分別比母體藥物甲硝唑提高了30倍和60倍，對耐藥菌株同樣有效。通過循環(huán)伏安法測定發(fā)現(xiàn)，這種活性的顯著提升并非簡單地歸因于藥物的氧化還原電勢改變，暗示存在更復(fù)雜的分子機(jī)制。

利用基于活性的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，研究團(tuán)隊在幽門螺桿菌中鑒定出甲硝唑及其醚類衍生物的主要作用靶點——伴侶蛋白HpGroEL和硫醇過氧化物酶HpTpx。競爭性標(biāo)記實驗顯示，活性增強(qiáng)的醚類衍生物對HpTpx的結(jié)合能力比甲硝唑強(qiáng)15倍，而對HpGroEL的結(jié)合能力則與甲硝唑相當(dāng)。這一差異揭示了醚類衍生物活性提升的關(guān)鍵所在。

為了驗證靶點結(jié)合關(guān)系，研究人員在厭氧條件下將藥物直接加入表達(dá)重組蛋白的大腸桿菌培養(yǎng)基中，實現(xiàn)了藥物的原位激活。質(zhì)譜分析證實，甲硝唑和醚類衍生物均通過還原活化后的胺基形式，共價修飾HpGroEL和HpTpx的關(guān)鍵半胱氨酸殘基。功能實驗表明，兩種藥物都能抑制HpGroEL的ATP酶活性，但醚類衍生物對HpTpx過氧化物酶活性的抑制效果更為顯著，在34%修飾率時即可降低70%的酶活。

通過高分辨率X射線晶體衍射技術(shù)，研究人員解析了HpTpx與兩種藥物復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。結(jié)果顯示，甲硝唑和醚類衍生物均與HpTpx活性中心的Cys60形成不可逆的硫醚鍵，但兩者的結(jié)合模式截然不同。醚類衍生物因其獨特的醚鏈結(jié)構(gòu)，與蛋白形成更穩(wěn)定的氫鍵和范德華力相互作用，這解釋了其更強(qiáng)的靶點結(jié)合能力和抗菌活性提升的分子基礎(chǔ)。

在藥代動力學(xué)評估中，新型醚類衍生物表現(xiàn)出良好的血漿穩(wěn)定性和較低的細(xì)胞毒性，為體內(nèi)應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。在幽門螺桿菌感染的小鼠模型中，醚類衍生物MF-01以極低劑量（0.30 mg/kg/天，相當(dāng)于甲硝唑標(biāo)準(zhǔn)劑量的1/50）即可完全清除胃內(nèi)細(xì)菌，且對腸道菌群多樣性的影響遠(yuǎn)小于傳統(tǒng)三聯(lián)療法。這項研究不僅闡明了甲硝唑類藥物通過“誘導(dǎo)應(yīng)激”與“抑制應(yīng)激響應(yīng)”雙重機(jī)制殺滅細(xì)菌的作用原理，更提供了極具臨床開發(fā)前景的新型候選藥物。

READING

BioPeers

歡迎關(guān)注本公眾號，所有內(nèi)容歡迎點贊，推薦??，評論，轉(zhuǎn)發(fā)~

如有錯誤、遺漏、侵權(quán)或商務(wù)合作請私信小編~~

歡迎大家投稿課題組 研究進(jìn)展 、招聘及招生宣傳~

所有文章只為科普、科研服務(wù)，無商業(yè)目的~