JCI |?破解PARP抑制劑耐藥謎題，揭示腫瘤與微環(huán)境空間互作機(jī)制及治療新靶點(diǎn)

近日 ， 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院劉眈/高慶蕾教授團(tuán)隊(duì) ，在Journal of Clinical Investigation期刊 在線 發(fā)表題為Tumor cell-derived IFN spatially reprograms osteopontin-enriched macrophage niches to promote PARP inhibitor resistance最新研究成果，揭示了腫瘤細(xì)胞在藥物壓力下如何通過(guò)持續(xù)干擾素信號(hào)重塑免疫抑制微環(huán)境的核心機(jī)制，并鎖定骨橋蛋白（ osteopontin ，即 SPP1 ）作為預(yù)測(cè)療效和逆轉(zhuǎn)耐藥的關(guān)鍵靶點(diǎn)，為卵巢癌、乳腺癌等腫瘤患者帶來(lái)新希望。

臨床樣本解開(kāi)耐藥 “ 黑箱 ”

PARP 抑制劑 （ PARPi ） 作為同源重組缺陷（ HRD ）卵巢癌等惡性腫瘤的里程碑式療法 ， 卻長(zhǎng)期面臨 40%-70% 患者產(chǎn)生耐藥的臨床困境 。傳統(tǒng)研究多聚焦于癌細(xì)胞自身的基因突變等內(nèi)在機(jī)制，然而越來(lái)越多的線索提示，腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等鄰居可能也在助力耐藥發(fā)展。遺憾的是，由于缺少治療前后配對(duì)的人體樣本，以及能夠精準(zhǔn)定位細(xì)胞空間位置的高維技術(shù)， 腫瘤 主動(dòng)重塑 微環(huán)境 參與治療抵抗的 猜想長(zhǎng)期缺乏直接臨床證據(jù)，具體如何互動(dòng)、通過(guò)什么分子信號(hào) 發(fā)揮作用 更是 缺乏清晰認(rèn)知 。

該 研究 巧妙地 利用了 40 例初治高級(jí)別漿液性卵巢癌患者參加的新輔助尼拉帕利單藥臨床試驗(yàn)（ NANT ， NCT04507841 ），獲取了治療前后的腫瘤標(biāo)本， 徹底排除了傳統(tǒng)化療對(duì)微環(huán)境的干擾 ，首次在人體中 揭示了 PARPi 耐藥誕生的空間 秘密。研究團(tuán)隊(duì) 采用 了 PhenoCycler-Fusion 的 39 重蛋白空間成像技術(shù)，結(jié)合單細(xì)胞 RNA 測(cè)序和多重免疫組化，在單細(xì)胞分辨率下繪制了 腫瘤微環(huán)境的 細(xì)胞 - 分子 地圖，追蹤每個(gè)細(xì)胞的 空間位置及 其相互作用網(wǎng)絡(luò) 。

兩個(gè)細(xì)胞鄰域的 共同 演化

研究發(fā)現(xiàn)， PARPi 治療并非簡(jiǎn)單殺傷癌細(xì)胞，而是徹底重構(gòu)了腫瘤的 “ 細(xì)胞社區(qū)生態(tài) ”（ C ellular N eighborhood , CN ） 。在響應(yīng)良好的腫瘤中，免疫抑制性細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（ TAM ）被有效清除；而耐藥腫瘤里卻穩(wěn)定存在兩個(gè)獨(dú)特的細(xì)胞鄰域：富含干擾素（ IFN ）陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的 CN 區(qū)，和 TAM 高度聚集的 CN 區(qū)。這兩個(gè)區(qū)域在耐藥腫瘤中空間距離顯著縮短， 構(gòu)建了 異常緊密的相互作用網(wǎng)絡(luò)，其內(nèi)部 TAM 與調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（ Treg ）、肌成纖維樣癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的通訊強(qiáng)度較治療前 增強(qiáng) ，共同構(gòu)筑起免疫抑制屏障。

IFN-SPP1 軸：耐藥 微環(huán)境 的核心驅(qū)動(dòng)力

機(jī)制研究揭示了關(guān)鍵的信號(hào)樞紐： 治療中 存活的腫瘤細(xì)胞不斷釋放 IFN ，通過(guò) STAT 信號(hào)通路誘導(dǎo)周邊巨噬細(xì)胞大量表達(dá) SPP1 蛋白。該蛋白發(fā)揮多重免疫抑制功能：既能直接抑制 T 細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)，削弱 CD8 + T 細(xì)胞 功能 ，又能招募 FOXP3 + PD1 + 效應(yīng) Treg 和 myCAF 形成協(xié)同壓制。值得注意的是，這種慢性 IFN 驅(qū)動(dòng)的免疫抑制效應(yīng)，與 IFN 傳統(tǒng)認(rèn)知的抗腫瘤作用形成鮮明對(duì)比， 凸顯了 IFN 在腫瘤微環(huán)境中的復(fù)雜作用 。

預(yù)測(cè)和靶向的 臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值

該發(fā)現(xiàn)具有 重要的 應(yīng)用前景：首先，基線 SPP1 + 細(xì)胞密度可作為可靠的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，高表達(dá)患者客觀緩解率從 76.2% 降至 30.0% ，無(wú)進(jìn)展生存期縮短過(guò)半（中位 13.5 vs 28.3 個(gè)月），為臨床精準(zhǔn)篩選患者提供了首個(gè)微環(huán)境來(lái)源的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 重要的是， 在 HRD 小鼠模型中， SPP1 中和抗體能有效逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，恢復(fù) PARPi 敏感性并克服獲得性耐藥，使腫瘤內(nèi) CD8?T 細(xì)胞殺傷活性提升，且該效應(yīng)在免疫缺陷動(dòng)物中完全消失，確證其免疫依賴性機(jī)制，為開(kāi)展的臨床試驗(yàn)提供了理論依據(jù)。

本研究 突破了既往僅關(guān)注癌細(xì)胞內(nèi)在 變化 的局限，確立 了 腫瘤與微環(huán)境 空間協(xié)調(diào)的多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)作為耐藥核心驅(qū)動(dòng)力的新范式 ，為 靶向微環(huán)境關(guān)鍵因素 克服腫瘤耐藥提供了理論依據(jù)、候選靶點(diǎn)及臨床轉(zhuǎn)化路徑。

作者：劉眈、陶康佳、徐成、楊雯等；通訊作者：高慶蕾、方勇、夏宇、趙光年

原文鏈接：https://www.jci.org/articles/view/199035

制版人：十一

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