SORT團隊出手：“三腳架”結(jié)構(gòu)，讓LNP高效、選擇性靶向肺部

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

mRNA 疫苗和基因組編輯療法近期的成功，依賴于脂質(zhì)納米顆粒（LNP）遞送系統(tǒng)的開發(fā)和工程改造，這類非病毒遞送系統(tǒng)能夠有效地保護核酸并將其遞送至細胞。RNA 治療藥物的持續(xù)發(fā)展需要在化學設(shè)計方面進行創(chuàng)新，以改進用于肝外組織的遞送載體，提高其耐受性和選擇性。特別是，包括遺傳性呼吸系統(tǒng)疾病、癌癥、感染和纖維化在內(nèi)的一系列肺部疾病都可以用基因藥物進行治療。

早在 2020 年，德州大學西南醫(yī)學中心Daniel Siegwart教授團隊（程強、魏妥為論文第一作者）在Nature Nanobitechnology期刊發(fā)表論文【1】，開發(fā)出了器官特異性靶向 LNP——SORT-LNP，通過添加第五組分，能夠?qū)崿F(xiàn) mRNA 對肝臟以外器官（肺、腎臟等）的靶向遞送。

進一步開發(fā)靶向肺部的遞送系統(tǒng)，對于治療遺傳性呼吸系統(tǒng)疾病、感染、纖維化以及癌癥等肺部疾病至關(guān)重要。

2026 年 3 月 17 日，Daniel Siegwart教授團隊（博士后Tian Zeru、Wang Xu為論文共同第一作者），在 Nature 子刊Nature Biomedical Engineering上發(fā)表了題為：‘Tripod-like’ lung-targeting (LuT) lipids for highly efficient and selective LNPs for gene delivery and editing 的研究論文【2】。

該研究開發(fā)了三腳架型結(jié)構(gòu)的肺靶向（LuT）脂質(zhì)，用于構(gòu)建新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP），實現(xiàn)了對肺部的高效且高選擇性的基因遞送和基因編輯。

在這項新研究中，研究團隊系統(tǒng)闡述了兩個脂質(zhì)庫的設(shè)計、化學合成及生物醫(yī)學評估 。通過一步組合式共軛反應(yīng)，將烷基溴和烯基溴與伯胺、仲胺、叔胺結(jié)合，共合成了444 種季胺脂質(zhì)。由此獲得的肺靶向脂質(zhì)（ lung-targeting lipid， LuT lipid）由多樣化的胺頭基與尾鏈構(gòu)成，揭示了季銨脂質(zhì)功能的復(fù)雜構(gòu)效關(guān)系。

經(jīng)過細致的體內(nèi)評價，性能最優(yōu)的LuT 脂質(zhì)分子具有獨特的“三腳架狀”結(jié)構(gòu)：一個季胺頭基作為核心，三條長烷基鏈作為“支腳”，一條短鏈（通常為甲基）作為“手柄”。隨著文庫篩選命中率的穩(wěn)步提升，LuT LNP 的性能也逐步優(yōu)化。在第一個脂質(zhì)庫中，318 個候選物中有 124 個表現(xiàn)優(yōu)異（命中率 39%）；在第二個脂質(zhì)庫中，126 個候選物中有 72 個表現(xiàn)優(yōu)異（命中率 67%）。研究團隊進一步揭示，LuT 脂質(zhì)通過吸附血漿蛋白改善了內(nèi)體逃逸、貨物釋放和內(nèi)源性靶向。

該優(yōu)化過程篩選出的最優(yōu) LuT LNP——1A7B13 LNP，在相同給藥劑量下，其 mRNA 遞送效率相比基準體系 DOTAP SORT LNP 提高了 25.5 倍，遞送 CRISPR–Cas9 的基因編輯效率提高了 9.2 倍，且對肺部的遞送選擇性超過 90%。此外，通過遞送 IL-10 mRNA，1A7B13 LNP 對急性肺損傷展示出極具前景的治療效果。

這項研究揭示了脂質(zhì)結(jié)構(gòu)與肺靶向活性之間的關(guān)系，極大地拓展了肺部特異性遞送載體工具箱，有望推動更安全的肺部蛋白替代與基因校正療法的開發(fā)。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41565-020-0669-6

2. https://www.nature.com/articles/s41551-026-01615-9