ADC之后，抗體偶聯寡核苷酸正在崛起

當抗體偶聯藥物（ADC）不斷刷新癌癥治療邊界之際，一種新的偶聯藥物形式也正在快速走入行業視野。近日，Nature Biotechnology上發表的一篇文章指出，抗體偶聯寡核苷酸（antibody–oligonucleotide conjugates，AOCs）正在成為值得關注的創新治療模式。

報道提到，2025年10月，諾華（Novartis）以120億美元收購Avidity Biosciences，將這一治療模式推向資本與產業焦點。多個AOC項目已進入3期臨床開發或準備提交生物制品許可申請（BLA），尤其是在杜氏肌營養不良癥（DMD）領域，首批產品已逼近監管節點。

靶向肝外組織：遞送版圖正在擴展

過去十年，寡核苷酸藥物的成功高度集中在肝臟適應癥。Alnylam等公司通過GalNAc偶聯技術實現了對肝細胞的高效遞送，帶動了siRNA與反義寡核苷酸（ASO）藥物的快速發展。但當治療靶點轉向肌肉、心臟、中樞神經系統（CNS）等組織時，問題開始變得復雜。血腦屏障、組織屏障結構、受體分布差異，使“肝外遞送”成為核酸藥物領域需要解決的重大挑戰之一。

AOC正是在這一背景下涌現的創新遞送技術。通過將寡核苷酸與抗體偶聯，利用抗體識別特定受體，例如轉鐵蛋白受體1（TfR1），實現組織選擇性遞送，Avidity Biosciences與Dyne Therapeutics等公司率先在DMD領域取得突破。臨床數據顯示，抗體偶聯策略顯著提升了肌肉組織中的肌營養不良蛋白（dystrophin）的表達水平，相較非偶聯ASO呈現數量級提升。

▲部分臨床期在研抗體偶聯寡核苷酸療法（數據來源：參考資料[1]）

與此同時，多肽偶聯寡核苷酸（peptide–oligonucleotide conjugates，POCs）也快速推進。Entrada、PepGen等公司利用細胞穿透肽或環肽增強寡核苷酸的胞內轉運與內體逃逸效率，在肌肉、心臟以及CNS方向展開探索。部分候選藥物在臨床中顯示出遠高于傳統寡核苷酸的剪接糾正或基因沉默效果。可以說，偶聯策略正在重塑寡核苷酸藥物的遞送邏輯。

▲部分臨床期在研多肽偶聯寡核苷酸療法（數據來源：參考資料[1]）

遞送突破之后：復雜偶聯分子的下一個挑戰

然而，遞送能力的提升只是第一步。當抗體、多肽、連接子與寡核苷酸整合為一個偶聯分子后，其體內行為遠比單一藥物形態更為復雜。

AOC在體內可能以多種分子形式存在：完整偶聯體、部分降解偶聯體、游離寡核苷酸、降解片段等。抗體部分影響循環半衰期與組織分布，連接子決定穩定性及釋放節奏，而寡核苷酸部分則涉及胞內攝取、內體逃逸與功能表達。

因此，影響偶聯寡核苷酸藥物轉化成功率的因素，不僅是遞送技術的創新，也需要對藥物在患者體內命運的系統理解和精準解析。在這一階段，針對偶聯寡核苷酸藥物代謝和藥代動力學（DMPK）研究的重要性顯著提升。

對于AOC而言，需要回答一系列關鍵問題：

• 偶聯藥物在體內的完整性如何？

• 連接子是否在目標組織前提前斷裂？

• 游離寡核苷酸的暴露水平與藥效是否相關？

• 是否存在非預期組織分布？

• 不同偶聯位點設計是否影響藥代動力學（PK）特征？

• 暴露–效應關系是否具備可預測性？

圍繞這些問題，系統化的體外ADME研究、體內PK評價與多組分生物分析能力，正在成為偶聯寡核苷酸藥物研發的重要技術基礎。

一體化平臺助力抗體偶聯寡核苷酸藥物開發

圍繞AOC這一復雜分子形式，藥明康德DMPK團隊建立了覆蓋體外ADME研究、體內PK評價及生物分析方法開發的系統化能力體系，可針對AOC由抗體、連接子與寡核苷酸三部分構成所帶來的多維度代謝與分布挑戰，設計匹配的研究策略。基于對AOC結構特征與ADME行為關系的深入理解，團隊能夠支持代謝物鑒定、暴露-效應關系分析以及PK研究方案優化，并為連接子類型選擇、偶聯位點設計及寡核苷酸修飾策略提供數據支持，從而在體內穩定性、靶向遞送與細胞內釋放之間實現平衡。

依托跨平臺檢測技術與寡核苷酸DMPK研究經驗的協同整合，該能力不僅能夠解析AOC在ADME過程中的關鍵行為特征，也可貫穿發現、臨床前及臨床階段，為客戶在新型偶聯藥物開發中提供兼具科學深度與轉化導向的一體化DMPK解決方案，加速復雜新分子從機制驗證邁向臨床轉化。

AOC與POC的未來

Nature Biotechnology的文章表示，展望未來，偶聯寡核苷酸領域將在遞送技術和載荷化學方向繼續推進。現有偶聯寡核苷酸藥物廣泛使用TfR1作為靶向遞送的受體，然而多家公司已經在探索基于更具特異性的受體的遞送技術。例如，Manifold Bio公司正在通過體內篩選技術，發現用于遞送抗體或寡核苷酸的新特異性受體。該公司已與羅氏（Roche）達成超過20億美元的研發合作，開發用于治療神經系統疾病的遞送技術。

在優化載荷方面，渤健（Biogen）公司的新一代ASO療法salanersen采用了新的化學修飾。而City Therapeutics也在開發基于誘導切割微RNAs（cleavage-inducing tiny RNAs）的創新療法，目的是獲得更強效的RNA干擾效應。

隨著抗體與寡核苷酸、多肽與siRNA不斷組合，分子復雜度持續上升，對藥物體內命運進行系統化、定量化、可預測化解析的DMPK能力正成為支持轉化決策的重要一環。藥明康德將持續依托其一體化服務平臺，助力包括AOC和POC在內的偶聯寡核苷酸療法的開發，讓突破性技術早日轉化為造福全球病患的創新療法。

參考資料：

[1] Sheridan (2026) Now with oligos: antibody–oligonucleotide conjugates are the new drug modality to watch. Nat Biotechnol, https://doi.org/10.1038/s41587-025-02987-0

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