【病例分享】替尼泊苷聯合PD-1/VEGF雙特異性抗體非小細胞肺癌腦轉移一例：從局部晚期到顱內復發的應用

肺癌是全球范圍內發病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%

1。隨著診療技術的進步，NSCLC患者的生存期逐漸延長，但腦轉移的患病率也隨之上升，系統綜述顯示NSCLC患者腦轉移的總體患病率約為28.6%2，嚴重影響預后及生活質量。由于血腦屏障的存在，許多化療藥物難以在顱內達到有效濃度，使得腦轉移的治療成為臨床難點3。本文分享一例來自中國醫科大學附屬盛京醫院的NSCLC腦轉移患者，經替尼泊苷聯合PD-1/VEGF雙特異性抗體治療后實現部分緩解（PR）的病例，旨在探討該方案在臨床實踐中的應用價值。

一、病例介紹

患者男，68歲，因“干咳3月余，痰中帶血5天”于2022年9月就診于中國醫科大學附屬盛京醫院呼吸科。PS（體力狀況）評分1分。既往有長期吸煙史（40余年，每日20支），飲酒史（白酒2兩/日），否認其他慢性病史及家族遺傳病史。

二、診療過程：

初診（2022-9-16至2022-9-23）

1

2022-9-16 胸部CT平掃

右肺下葉占位，惡性，中心型肺癌；右肺門及縱隔淋巴結腫大；左肺下葉結節，性質待定；雙肺散在炎癥。

圖1 治療前胸部CT平掃

2

2022-9-15、2022-9-22 氣管鏡檢查

右肺中下葉支氣管占位，病理診斷為（支氣管粘膜活檢）鱗狀細胞癌。免疫組化：PD-L1（+，TC 30%）。腫瘤標志物：CEA 15.72 ng/mL。

圖2 治療前支氣管鏡病理檢查

3

2022-9-23 PET-CT檢查

右肺下葉占位FDG代謝增高，符合惡性（肺癌），伴遠端阻塞性炎癥；右肺門及隆突下淋巴結轉移；余部位未見明確轉移。

圖3 治療前PET-CT

診斷

右肺中下葉鱗癌，T3N2M0 Ⅲa期；右肺門及隆突下淋巴結轉移。

治療方案及療效評估

1

2022-9-27至2023-1-13新輔助治療

給予白蛋白紫杉醇260 mg/m2（d1）+順鉑75 mg/m2（d1）化療，聯合信迪利單抗200mg q3w免疫治療，共3周期。

療效評估PR：2022-12-6（治療2周期后）影像學顯示右肺下葉病灶明顯縮小，右肺門及隆突下淋巴結代謝減低；2023-1-13（治療3周期后）復查顯示病灶進一步縮小，總體療效評價維持部分緩解（PR）。

圖4 新輔助治療前后胸部CT平掃及PET-CT

2

2023-1-17術前PET-CT評估（對比2022-9-23基線）

新輔助治療后（白蛋白紫杉醇260 mg/m2（d1）+順鉑75 mg/m2（d1）+信迪利單抗200mg q3w 3周期）復查顯示：右肺下葉占位明顯縮小，右下肺門處仍見高代謝結節，提示腫瘤活性殘留；右肺門及隆突下淋巴結較前減小、代謝明顯減低；右側胸腔積液基本吸收，符合治療有效改變，總體評價為部分緩解（PR），為后續手術創造條件。

3

2023-1-21手術治療

行胸腔鏡下右肺中下葉切除+縱隔淋巴結清除術。

術后病理：（右肺中下葉）中分化鱗狀細胞癌，氣管殘端未見癌，第11組淋巴結轉移癌（1/2），余淋巴結未見轉移。

圖5 新輔助治療后術后病理檢查

4

術后治療與維持（至2023-11-6）

術后繼續給予白蛋白紫杉醇260 mg/m2（d1）+順鉑75 mg/m2（d1）化療，聯合信迪利單抗200mg q3w免疫治療共1周期，隨后轉為信迪利單抗單藥維持治療；期間定期復查顯示病情穩定，末次免疫維持治療時間為2023-11-6。

腦轉移發現與處理

1

2025-2影像學檢查

患者因肢體活動受限就診。頭顱增強MR示右側頂-枕葉占位，考慮轉移瘤。

圖6 2025-2頭顱增強MR

2

2025-2-22手術治療

行右側大腦深部病損切除術。術后病理：（顱內占位）轉移癌，符合鱗狀細胞癌來源。免疫組化：NapsinA(-)；P40(+)；P63(+)；TTF-1(-)；CK7(-)；CK(+)；GFAP(-)。

3

2025-4全面評估

頭顱增強MR提示右側頂-枕葉腫塊較前增大周圍水腫加重，提示疾病進展；同期胸部CT顯示右肺術后改變，左側胸腔積液減少，左肺上葉磨玻璃結節較前縮小；分子病理檢測進一步檢出AXL與PIK3CA基因擴增及TP53突變，同時PD-L1檢測結果為陽性（TPS 5%）。

圖7 一線治療前頭顱增強MR

4

2025-4-15至2025-7-17一線治療

給予替尼泊苷60mg d1-d3化療聯合依沃西單抗20 mg/kg, q3w治療，計劃4周期。

療效評估PR：治療2周期后頭顱MR顯示右側頂-枕葉腫塊較前明顯縮小，周圍水腫減輕；為鞏固療效，患者在治療期間（約1個月后）接受同步頭部放射治療（30Gy/10f，局部加量20Gy/5f）。治療4周期后復查顯示病灶進一步縮小，總體療效評價為部分緩解（PR）；治療期間未出現骨髓抑制、肝腎功能損傷等化療相關不良反應，患者耐受良好。

圖8 一線治療前后頭顱增強MR

5

2025-7-18至2025-11-17一線治療后維持治療

4周期替尼泊苷60mg d1-d3聯合依沃西單抗20 mg/kg, q3w治療結束后，患者停用替尼泊苷，進入維持治療階段，繼續采用依沃西單抗單藥維持治療，病情持續穩定。

周洋教授總結

本例患者為老年肺鱗癌，初診時為右肺中下葉鱗癌 T3N2M0 Ⅲa期，伴右肺門及隆突下淋巴結轉移。其診療過程覆蓋了新輔助免疫聯合化療（白蛋白紫杉醇+順鉑+信迪利單抗，3周期）、胸腔鏡下右肺中下葉切除及縱隔淋巴結清掃術、術后輔助化療聯合信迪利單抗（1周期），以及免疫維持治療至1年，整體反應良好。然而在治療結束2年后，患者出現腦轉移，雖經腦部手術治療，病灶仍有進展，提示疾病進入晚期階段（臨床IV期）。替尼泊苷作為拓撲異構酶II抑制劑，可通過誘導DNA損傷激活cGAS-STING通路，促進IFN-β產生和腫瘤免疫原性，增強抗PD1治療的T細胞浸潤和應答，實現協同增效4。聯合治療在多種腫瘤模型中顯示改善療效5。

盡管免疫治療已在肺癌領域取得重要進展，本例患者在經過系統免疫維持治療后仍出現中樞神經系統進展，在此困境下，患者入我科后啟用了替尼泊苷聯合依沃西單抗的治療方案。得益于替尼泊苷較高的脂溶性與血腦屏障透過能力6，以及依沃西單抗作為PD-1/VEGF雙特異性抗體可同時阻斷免疫抑制與血管生成通路、增強腫瘤微環境中的免疫應答7。該方案迅速展現出顯著療效——僅4周期治療后，患者腦轉移病灶即實現明顯縮小，達到部分緩解。此外，在全程治療中，患者未出現骨髓抑制、肝腎功能損傷等常見化療相關不良反應，進一步證實替尼泊苷聯合PD-1/VEGF雙特異性抗體在有效控制顱內病灶的同時具備良好的安全性與耐受性。

蔡煒嵩教授點評

針對該方案的選擇有以下臨床考量:

1. 替尼泊苷在肺癌腦轉移治療中已顯示出一定的血腦屏障穿透能力（腦脊液濃度可達血漿濃度的30%-50%）8，且與免疫藥物聯用無明顯藥理學拮抗9；

2. PD-1抑制劑聯合抗VEGF藥物在非鱗非小細胞肺癌中已證實可顯著延長總生存期（OS）10，而VEGF雙特異性抗體相比單克隆抗體具有更高的靶點親和力與血管調控效率11，在鱗癌中因出血風險降低的改良設計也提升了安全性；

3. 腦轉移灶的免疫微環境具有“冷腫瘤”特征，抗VEGF治療可通過重塑血管、增加T細胞浸潤將其轉化為“熱腫瘤”，從而增強PD-1抑制劑的療效12，這一機制在腦轉移等模型中已得到驗證13。

替尼泊苷聯合PD-1、VEGF雙特異性抗體方案為晚期肺鱗癌伴腦轉移患者提供了新的一線治療思路，其核心價值在于突破血腦屏障限制、實現免疫與抗血管治療的協同增效，尤其適用于缺乏靶向治療機會的患者。但目前仍需大樣本、多中心Ⅲ期臨床研究驗證其療效與安全性，同時探索基于分子標志物的個體化治療策略。未來可進一步結合腦轉移灶的液體活檢動態監測療效，或聯合新型放療技術（如質子治療）優化局部控制，最終實現晚期肺鱗癌伴腦轉移患者生存期與生活質量的雙重改善。

叢秀峰教授點評

首先，晚期肺鱗癌伴腦轉移患者的臨床治療存在多重挑戰：其一，肺鱗癌驅動基因突變率低，靶向治療獲益人群有限14；其二，腦轉移灶受血腦屏障限制，傳統化療藥物穿透性不足15，免疫單藥對腦轉移灶的客觀緩解率（ORR）偏低16；其三，VEGF通路激活與腫瘤血管異常增殖、血腦屏障破壞密切相關，且血管生成與免疫抑制微環境形成存在協同作用17。

本病例即為晚期肺鱗癌腦轉移病例，替尼泊苷聯合PD-1/VEGF雙特異性抗體聯合免疫治療的快速響應，提示其背后可能存在積極的協同機制。替尼泊苷作為拓撲異構酶Ⅱ抑制劑，具有小分子、高脂溶性特點，可穿透血腦屏障，對腦轉移灶具備直接細胞毒性6；PD-1抑制劑通過解除免疫抑制、激活T細胞應答發揮抗腫瘤作用，而VEGF雙特異性抗體可同時抑制VEGF通路、改善腫瘤血管正常化，并通過橋接免疫細胞與腫瘤血管內皮細胞增強局部免疫浸潤，三者聯用形成“細胞毒性殺傷+免疫激活+血管調控”的協同機制7，該機制在部分臨床前研究中已得到驗證，并在本病例中替尼泊苷與依沃西單抗聯合后體現出良好的顱內控制效果。既針對腦轉移灶的局部控制，又兼顧全身腫瘤負荷的抑制，符合晚期肺鱗癌伴腦轉移“局部+全身”雙靶點治療的臨床需求。

未來應進一步探索替尼泊苷與PD-1/VEGF雙特異性抗體免疫治療的聯合時機、療程優化及生物標志物動態監測，以實現更精準的中樞神經系統病灶管理，推動肺癌腦轉移治療策略的個體化與進階。

專家簡介

周洋 教授

中國醫科大學附屬盛京醫院 腫瘤科

中國醫科大學腫瘤學博士、主治醫師

從事腫瘤放化療工作10余年

擅長胸部腫瘤、泌尿系腫瘤等惡性腫瘤的放化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療

主要研究方向為腫瘤鐵死亡的機制研究，發表國內外期刊論文數篇

專家簡介

蔡煒嵩 教授

中國醫科大學附屬盛京醫院

第五腫瘤內科負責人 ，教授， 研究生導師

美國南加州大學 Keck醫學院 血液腫瘤專業博士后出站

曾在香港大學研修

主持國家自然科學基金、遼寧省重大科技專項、參加國家科技部重點研發計劃等課題多項。共發表中英文論文40余篇

中國臨床腫瘤學會 血管靶向治療專委會 委員

中華醫學會小兒外科分會小兒腫瘤學組委員

中國抗癌協會小兒腫瘤專業委員會 內科學組委員

中國研究型醫院協會 膠質瘤專業委員會委員

中國研究型醫院協會 兒童腫瘤專業委員會委員

遼寧省醫學會兒科學分會 小兒腫瘤學組組長

遼寧省抗癌協會 血管靶向專委會 副主任委員

遼寧省抗癌協會 泌尿腫瘤專委會 常委

遼寧省中醫藥學會腫瘤中西醫協同創新專委會 常委

遼寧省紅十字基金會骨轉移瘤委員會 常委

專家簡介

叢秀峰 教授

中國醫科大學附屬盛京醫院腫瘤科

副教授 副主任醫師 醫療組長

醫學博士 碩士研究生導師

國際肺癌協會IASLC會員

中國老年保健協會胃腸腫瘤專業委員會 委員

遼寧省細胞生物學學會腫瘤多學科協作診療專業委員會 委員

遼寧省細胞生物學學會腫瘤微無創治療與組織重建學會 委員

北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會青年委員

發表中科院1區及2區SCI文章多篇

主持遼寧省科技廳自然科學基金-醫工聯合項目，科技計劃聯合項目-重點研發項目，軟件著作權一項

于盛京醫院臨床試驗中心擔任多項臨床試驗Sub-I工作

參考文獻

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來源：梅斯腫瘤新前沿

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