首次揭示! 重慶大學附屬腫瘤醫院發文：潛在的乳腺癌預后生物標志物和治療靶點

近日，重慶大學附屬腫瘤醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“Promoter Hypermethylation-Induced Silencing of FXYD1 Drives Breast Cancer Metastasis via DDX5-Mediated Wnt/β-Catenin Pathway Activation”，本研究中，XYD1 被確定為在乳腺癌組織中顯著下調的基因，且 FXYD1 表達水平低與患者預后不良相關。本研究揭示了一個此前未被認識的 FXYD1–MAEA–DDX5 軸，通過非經典泛素 - 蛋白酶體途徑抑制 Wnt/β-連環蛋白信號傳導，確立了 FXYD1 作為乳腺癌中的腫瘤抑制因子、潛在預后生物標志物和治療靶點。

乳腺癌中表觀遺傳失調：腫瘤抑制基因失活全貌與功能影響待明

01

乳腺癌仍是全球女性中最常見的惡性腫瘤之一，也是導致女性癌癥相關死亡的主要原因之一。盡管在早期檢測和靶向治療方面取得了重大進展，但腫瘤復發和轉移，尤其是三陰性乳腺癌（TNBC）等侵襲性亞型，仍給臨床帶來巨大挑戰。越來越多的證據表明表觀遺傳失調是乳腺癌發病機制的一個核心特征。特別是，表觀遺傳改變常常介導腫瘤抑制基因的轉錄沉默，破壞維持細胞穩態的關鍵調控網絡。這種沉默不僅導致惡性轉化，還促進腫瘤持續生長、治療抵抗和轉移進展。這種表觀遺傳抑制通常在腫瘤發展的早期階段就已出現，并可能貫穿整個疾病演變過程，這凸顯了其作為機制驅動因素和潛在治療靶點的重要性。然而，乳腺癌中受表觀遺傳失活影響的腫瘤抑制基因的全貌，以及它們沉默后的功能影響，仍未完全明確。

FXYD1通過減弱Wnt/β-連環蛋白信號傳導抑制腫瘤進展

02

為了闡明 FXYD1 抑制乳腺癌進展的分子機制，研究人員對穩定過表達 FXYD1 或載體對照的 MDA-MB-231 細胞進行了 RNA 測序。基因集富集分析（GSEA）顯示，FXYD1 過表達細胞中 Wnt/β-連環蛋白信號通路顯著下調。鑒于 Wnt/β-連環蛋白信號通路在促進腫瘤增殖和轉移方面的作用已得到充分證實，研究人員假設 FXYD1 可能通過抑制該通路發揮其腫瘤抑制作用。免疫熒光染色和核/胞質分離實驗表明，與對照組相比，FXYD1 過表達細胞中β-連環蛋白的核定位顯著減少，而β-連環蛋白正是在細胞核中發揮其轉錄活性。免疫印跡法和實時定量逆轉錄聚合酶鏈反應（qRT-PCR）結果一致表明，FXYD1 的異位表達顯著降低了總β-連環蛋白水平以及下游靶基因（包括 c-Myc、CD44 和 Met）的表達。相反，FXYD1 敲低則提高了β-連環蛋白水平，并上調了這些靶基因，這表明 FXYD1 與乳腺癌細胞中的 Wnt/β-連環蛋白信號通路之間存在負向調節關系。

為了確定β-連環蛋白是否介導了 FXYD1 的腫瘤抑制功能，研究人員通過將β-連環蛋白重新引入 FXYD1 過表達的 MDA-MB-231 和 BT-549 細胞中進行了挽救實驗。令人驚訝的是，β-連環蛋白表達的恢復在很大程度上逆轉了 FXYD1 對細胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用。一致地，qRT-PCR 分析表明，在 FXYD1 過表達的背景下，β-連環蛋白的重新表達使 Wnt/β-連環蛋白下游靶基因顯著上調。總之，這些結果證實了 Wnt/β-連環蛋白信號通路的抑制是 FXYD1 抑制乳腺癌進展的關鍵機制。

FXYD1 通過減弱 Wnt/β-連環蛋白信號傳導來抑制腫瘤進展

結論

03

總之，本研究確定了 FXYD1 是一種新的腫瘤抑制因子，它通過非經典的泛素 - 蛋白酶體途徑調節 Wnt/β- 連環蛋白信號傳導。對其上游調控、下游功能后果以及臨床適用性的進一步研究可能會帶來重要的見解，并為乳腺癌靶向治療的發展開辟新的途徑。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202521921

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