聯合用藥! 重慶醫科大學附屬第一醫院等單位合作發文:推進癌癥聯合治療可轉化的策略

近日， 重慶醫科大學附屬第一醫院/南方醫科大學/大坪醫院暨陸軍軍醫大學第一附屬醫院/陸軍軍醫大學第二附屬醫院（新橋醫院）研究團隊合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發表了研究論文，題為“Oncolytic virotherapy potentiates chemo-PD-1 immunotherapy by engaging chemo-resistant bystander CD8+ T cells”，本研究中，研究人員證明，在腫瘤微環境中，CD8+ TTST 細胞對基于鉑類的化療高度敏感，而 CD8+ TBYS 細胞則構成了一種靜止且耐藥的群體。基于此，針對 CD8+ TBYS 細胞的 OV-BYTE 療法與化療協同作用，在多種小鼠模型中控制了腫瘤的發生。從機制上講，這種雙重組合直接作用于 CD8+ TBYS 細胞庫以殺滅腫瘤，同時伴隨著 CD8+ TTST 細胞功能的恢復，表現為細胞凋亡敏感性的降低以及獲得多效性、效應細胞樣狀態。因此，將 OV-BYTE 融入標準的化療 - PD-1 免疫檢查點阻斷（ICB）方案，在臨床前和患者來源的腫瘤模型中均提高了抗腫瘤療效。本研究確立了化療耐藥的 CD8+腫瘤相關骨髓源抑制細胞（TBYS）細胞生態位為關鍵的治療靶點。通過靶向這一靶點，OV-BYTE 成為一種有效的聯合治療劑，成功克服了標準化療免疫療法的核心局限性，從而提供了一種合理設計且可轉化的策略，以推進癌癥聯合治療的發展。

化療與 PD-1 ICB 聯合抗腫瘤：療效機制、內在沖突及策略需求

01

化療與程序性細胞死亡蛋白 1（PD-1）免疫檢查點阻斷（ICB）的聯合應用已在多種惡性腫瘤中顯示出顯著的抗腫瘤療效。這種治療協同作用的一個關鍵機制在于，化療能消除快速增殖的腫瘤細胞并釋放腫瘤抗原，從而激活腫瘤特異性 CD8+T（TTST）細胞，而 PD-1 ICB 則通過促進活化的 CD8+TTST 細胞群的增殖和效應功能來維持這種抗腫瘤反應。然而，腫瘤微環境（TME）中的 CD8+TTST 細胞，尤其是那些因 PD-1 ICB 而處于高增殖狀態的細胞，面臨著化療誘導的細胞毒性的高風險。這種內在的藥理學沖突不可避免地削弱了聯合方案的全部潛力，并凸顯了開發新策略以規避這一限制的迫切性。

OV-BYTE 聯合化療及 PD-1 阻斷的顯著抗腫瘤效果

02

為了更深入地了解三聯療法的臨床相關性，研究人員試圖通過利用患者來源的腫瘤類器官和自體免疫細胞共培養系統來評估其治療效果。為此，研究人員招募了一組既往感染過甲型 H1N1 流感和 SARS-CoV-2 的結直腸癌（CRC）患者。然后，從這些患者身上生成 CRC 類器官，并與他們的自體外周血單個核細胞（PBMC）共培養。在該共培養系統中，研究人員添加了以下成分來模擬三聯療法，包括（1）OV-BYTE 方案，（2）標準的一線 CRC 化療方案奧沙利鉑（OXP）和 5-氟尿嘧啶（5-FU），以及（3）抗 PD-1 抗體。共培養 5 天后，通過評估腫瘤細胞的存活率來作為治療反應的指標。結果一致表明，任何兩種藥物組合均顯示出顯著的療效。更重要的是，同時使用所有三種藥物的治療效果尤為顯著，其治療反應水平明顯超過了所有單藥治療和雙藥聯合治療。總的來說，這些發現凸顯了由溶瘤病毒-BYTE、基于鉑類的化療和 PD-1 阻斷組成的三聯療法具有顯著的抗腫瘤效果。

OV-BYTE 聯合化療及 PD-1 阻斷的顯著抗腫瘤效果

結論

03

總之，本研究通過利用化療耐藥的 CD8+ TBYS 細胞生態位解決了化療免疫療法的一個核心局限性。本研究為癌癥免疫療法提供了一種新策略的概念驗證，其臨床轉化將為癌癥治療手段增添有力武器。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/14/3/e014897

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