Cell | 李博文/王博開發(fā)AI驅動自主平臺“LUMI-lab”，為mRNA療法注入新動力

近年來，以mRNA藥物為代表的新型療法迅速崛起，脂質納米顆粒（LNP）作為其核心遞送系統(tǒng)，已在新冠疫苗中展現出臨床價值。然而，LNP的關鍵組分——可電離脂質的設計長期受限于歷史數據匱乏和傳統(tǒng)試錯法效率低下。僅有少數脂質獲得臨床批準，極大制約了RNA療法的進一步拓展。面對廣闊而未知的化學空間，如何快速、精準地發(fā)現和優(yōu)化新型脂質結構，已成為當前核酸藥物研發(fā)領域亟待突破的關鍵瓶頸。

2026年2月25日，多倫多大學及維多利亞人工智能研究院（Vector Institute）的研究團隊在《Cell》雜志上發(fā)表了一項題為“LUMI-lab: A foundation model-driven autonomous platform enabling discovery of ionizable lipid designs for mRNA delivery”的研究成果。該研究由通訊作者王博教授和李博文教授領銜，聯合Yue Xu、Haotian Cui等學者，成功開發(fā)了名為LUMI-lab的自主實驗平臺，為高效探索可電離脂質設計開辟了新路徑。

LUMI-lab的核心在于將基于Transformer架構的大規(guī)模分子基礎模型“LUMI-model”與全自動機器人實驗系統(tǒng)深度融合。該模型首先在超過2800萬個分子結構上進行無監(jiān)督預訓練，隨后通過脂質分子數據集進行持續(xù)預訓練，掌握了普適的化學空間表征。在主動學習框架下，每輪實驗中，模型會根據預測效能和不確定性提出候選脂質，隨后由自動化平臺完成合成、LNP配制及體外細胞轉染效率評估。實驗數據實時反饋回模型進行微調，形成設計-合成-測試-分析的閉環(huán)。通過十輪迭代，LUMI-lab自主合成并測試了超過1700種可電離脂質，候選脂質的mRNA遞送效能在迭代過程中顯著提升。

在對實驗結果進行深入分析后，研究團隊驚奇地發(fā)現，平臺自主識別出一個此前未被文獻報道的結構特征——溴化脂質尾。在所有測試中，溴化脂質始終表現出優(yōu)于非溴化類似物的mRNA遞送效率。進一步的結構分析顯示，即便在與高效的胺類頭部基團組合中，含有溴原子的脂質尾依然顯著提升了LNP的遞送性能。這表明LUMI-lab不僅能夠篩選出高效分子，更能從海量數據中提煉出潛在的構效關系規(guī)則，展現了AI驅動平臺超越人類經驗的“化學直覺”。

為驗證LUMI-lab的發(fā)現，研究團隊挑選了六種性能最優(yōu)的脂質（全部含有溴化尾）進行體內實驗。這些脂質配制的LNP在粒徑、分散性和包封率上均表現穩(wěn)定。通過氣管內給藥至小鼠肺部，所有六種LNP均實現了高效的熒光素酶mRNA表達，其中以LUMI-6脂質表現最為突出，其遞送效率顯著超越臨床已批準的SM-102脂質。這證明了LUMI-lab篩選出的候選脂質在復雜生理環(huán)境中同樣具備卓越的遞送潛力。

基于LUMI-6脂質的優(yōu)異性能，研究團隊進一步探索其在基因編輯領域的應用。通過將封裝有CRISPR-Cas9 mRNA及sgRNA的LUMI-6 LNP經氣管內遞送至小鼠肺部，成功實現了對肺上皮細胞的高效基因編輯，編輯效率高達20.3%。這是迄今為止報道的吸入式LNP介導的CRISPR-Cas9遞送在體內取得的最高編輯效率。該結果表明，LUMI-6不僅適用于瞬時mRNA表達，更有潛力成為治療肺部遺傳性疾病的有力工具。

為了闡明溴化修飾的機制，研究團隊將LUMI-6與其去溴化衍生物LUMI-6D進行對比。實驗結果顯示，LUMI-6 LNP在細胞中的遞送效率遠高于LUMI-6D，且其細胞毒性更低。熒光成像進一步揭示，LUMI-6能更有效地促進mRNA從內涵體中逃逸，避免其被溶酶體降解，這解釋了其高效遞送的分子機制。此外，對LUMI-6進行28天重復給藥的毒性評估顯示，其引起的免疫反應輕微，未觀察到顯著的組織病理學變化，補體激活和溶血風險均較低，初步證實了其良好的體內安全性。

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