Cardiology Plus | LDL-C 與直接口服抗凝藥患者顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性研究：一項(xiàng)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)的隊(duì)列研究

直接口服抗凝藥（DOACs）是血栓栓塞性疾病防治的 “主力軍”，但它像把 “雙刃劍”：降低缺血性卒中（IS）風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，也會(huì)升高顱內(nèi)出血（ICH）隱患。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）是需要口服抗凝藥物（OAC）治療的患者常見(jiàn)的共病，當(dāng)前指南推薦 ASCVD 患者將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）控制在 70 mg/dL 以下，卻鮮有研究關(guān)注 DOACs 治療患者中 LDL-C 水平與 ICH 的關(guān)系。

Cardiology Plus 第三期發(fā)表了一篇來(lái)自天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院雷平教授、楊清教授和周欣教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究，本研究基于天津市健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)平臺(tái)，評(píng)估并明確了 LDL-C 水平與 DOACs 患者 ICH 風(fēng)險(xiǎn)的劑量反應(yīng)關(guān)系，為臨床平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)提供了關(guān)鍵證據(jù)。

一、 抗凝治療的 “雙刃劍”：DOACs 的獲益與 ICH 隱憂

DOACs 憑借相對(duì)安全性，已成為房顫、靜脈血栓栓塞等疾病中最主流的抗凝方案之一，但臨床實(shí)踐中，ICH 風(fēng)險(xiǎn)始終是“懸頂之劍”—— 這種出血并發(fā)癥死亡率高、治療手段有限，且東亞人群的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于其他種族。

更復(fù)雜的是，需要抗凝治療的患者常合并 ASCVD，而強(qiáng)化降脂（目標(biāo) LDL-C<70 mg/dL）是 ASCVD 的標(biāo)準(zhǔn)防治策略。這就形成了臨床 “兩難”：一邊是降脂帶來(lái)的心血管保護(hù)，另一邊是低 LDL-C 可能疊加的出血風(fēng)險(xiǎn)。

此前已有研究提示低 LDL-C 與雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）患者的出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但在 DOACs 人群中的相關(guān)證據(jù)較為有限，這項(xiàng)研究恰好填補(bǔ)了這一空白。

二、 風(fēng)險(xiǎn)探索的 “工具庫(kù)”：這項(xiàng)大型隊(duì)列研究如何揭秘？

為厘清 LDL-C 與 DOACs 患者結(jié)局的關(guān)聯(lián)，研究團(tuán)隊(duì)采用 “新用藥者設(shè)計(jì)”（New-User Design），基于電子健康記錄，最終納入了 24,794 名 DOACs 新用藥者構(gòu)建隊(duì)列，經(jīng)過(guò) 3 年隨訪，記錄到 188 例 ICH 事件、718 例缺血性卒中（IS）事件和 2,472 例死亡。

圖 1. 研究隊(duì)列篩選流程

研究通過(guò)單變量、多變量調(diào)整的限制性立方樣條圖及按 LDL-C<70 vs. ≥70 mg/dL 分層的 Kaplan–Meier 累積發(fā)病率曲線、調(diào)整 Cox 模型，呈現(xiàn)了 LDL-C 水平與 ICH 風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)，且顯示 LDL-C<70 mg/dL 與 ICH 風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)。

圖 2. 按 LDL-C 水平分層的 ICH 限制性立方樣條圖及累積發(fā)病率曲線

三、 關(guān)注LDL-C<70 mg/dL 的警戒意義

研究得出的三大核心結(jié)論，直接指導(dǎo)臨床實(shí)踐，為醫(yī)生提供 “風(fēng)險(xiǎn)導(dǎo)航”：

1. 核心預(yù)警：LDL-C<70 mg/dL 是接受 DOACs 治療患者 ICH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素多變量調(diào)整后，LDL-C<70 mg/dL 的患者 ICH 風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=1.58（95% CI：1.11-2.25，P=0.012），意味著該人群中低 LDL-C 患者的 ICH 風(fēng)險(xiǎn)比 LDL-C≥70 mg/dL 者高出 58%。這一結(jié)論在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型（HR=1.59，P=0.003）和傾向評(píng)分匹配（HR=1.69，P=0.015）中均得到驗(yàn)證，穩(wěn)定性極強(qiáng)。
2. LDL-C<70 mg/dL與不良結(jié)局的關(guān)聯(lián)多變量 Cox 模型顯示，LDL-C<70 mg/dL與 IS 風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)（HR：0.73，P = 0.007）。此外，LDL-C<70 mg/dL組與 LDL-C≥70 mg/dL 組之間未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的死亡率差異（HR：0.91，P = 0.083）。
3. 亞組普適性：不同人群均需警惕在所有亞組分析中，與LDL-C≥70 mg/dL相比，LDL-C<70 mg/dL始終與ICH 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，敏感性分析證實(shí)了該關(guān)聯(lián)的穩(wěn)健性。

圖 3. LDL-C<70 mg/dL 與 ICH 風(fēng)險(xiǎn)的亞組分析

四、 低 LDL-C 與 ICH 風(fēng)險(xiǎn)的深層關(guān)聯(lián)

1. 潛在機(jī)制：為何低 LDL-C 會(huì)升高 ICH 風(fēng)險(xiǎn)？

血管壁保護(hù)不足：膽固醇是維持血管壁完整性的 “基石”，低 LDL-C 可能降低血管壁抵抗力，增加血腦屏障通透性，如同 “墻體缺乏鋼筋支撐”，更容易破裂出血。

血小板功能異常：低 LDL-C 可能損害剪切應(yīng)力依賴的血小板黏附、減少血小板聚集，還會(huì)抑制血小板生成，在抑制血栓形成的同時(shí)，也降低了出血后的止血能力，如同 “凝血系統(tǒng)的‘剎車’失靈”。

2. 風(fēng)險(xiǎn)分層優(yōu)化：LDL-C 可增強(qiáng) DOAC 評(píng)分的預(yù)測(cè)價(jià)值

現(xiàn)有 DOAC 評(píng)分未納入血脂指標(biāo)，而將 LDL-C<70 mg/dL 納入后，評(píng)分對(duì) ICH 風(fēng)險(xiǎn)的凈重新分類指數(shù)（NRI）提升 18.0%，能更精準(zhǔn)識(shí)別高 ICH 風(fēng)險(xiǎn)患者。

尤其在 DOAC 評(píng)分 <6 分的低基線風(fēng)險(xiǎn)人群中，LDL-C 的預(yù)測(cè)價(jià)值更突出，為這類人群的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供了重要補(bǔ)充。

3. 特殊人群關(guān)注：低 LDL-C + 低營(yíng)養(yǎng)指數(shù)風(fēng)險(xiǎn)更高

當(dāng) LDL-C<70 mg/dL 與預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（PNI）降低同時(shí)存在時(shí)，患者的 ICH 和胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高，臨床需關(guān)注 “雙重風(fēng)險(xiǎn)因素” 疊加的人群。

五、 未來(lái)展望：個(gè)體化抗凝與血脂管理的新方向

這項(xiàng)研究為 DOACs 患者的血脂管理提供了全新視角，但仍需在實(shí)踐中不斷完善：

1. 臨床實(shí)踐優(yōu)化

對(duì) DOACs 使用者，LDL-C 目標(biāo)需 “個(gè)體化調(diào)整”：合并 ASCVD 的患者在追求 <70 mg/dL 強(qiáng)化降脂目標(biāo)時(shí)，需結(jié)合 ICH 風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體化權(quán)衡 IS 獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)，尤其高齡、合并出血史、低營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的患者，可考慮適當(dāng)放寬 LDL-C 控制目標(biāo)。

可將 LDL-C 納入 DOACs 患者的出血風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)估，為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供補(bǔ)充依據(jù)。

2. 未來(lái)研究方向

動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)需求：目前研究?jī)H基于基線 LDL-C 數(shù)據(jù)，未來(lái)需納入脂質(zhì)種類測(cè)量，關(guān)注 LDL-C 的長(zhǎng)期波動(dòng)對(duì)臨床結(jié)局的影響，評(píng)估動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)。

多中心驗(yàn)證：需在其他地區(qū)、多民族及更廣泛人群中驗(yàn)證 LDL-C<70 mg/dL 的風(fēng)險(xiǎn)閾值，確保結(jié)論的普適性。

機(jī)制探索：進(jìn)一步明確低 LDL-C 升高 ICH 風(fēng)險(xiǎn)的具體生物學(xué)通路，為開(kāi)發(fā)靶向干預(yù)措施提供理論依據(jù)。

總結(jié)

這項(xiàng)基于中國(guó)人群的大型真實(shí)世界研究表明 LDL-C<70 mg/dL 是 DOACs 治療患者 ICH 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，打破了 “LDL-C 越低越好” 的絕對(duì)認(rèn)知。

臨床實(shí)踐中，對(duì)于需長(zhǎng)期使用 DOACs 的患者，應(yīng)將 LDL-C 作為出血風(fēng)險(xiǎn)分層的重要指標(biāo)，個(gè)體化制定血脂控制目標(biāo)，在缺血保護(hù)與出血安全之間找到最佳平衡點(diǎn)。未來(lái)隨著更多證據(jù)積累，LDL-C 有望正式納入 DOACs 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估體系，推動(dòng)抗凝治療從 “標(biāo)準(zhǔn)化” 走向 “精準(zhǔn)化”。

引用本文：Liu, Yuanyuan1,2,3; Liu, Hangkuan1; Li, Linjie1; Aa, Geru1; Huang, Chuanyi1; Fang, Yiwen1; Li, Dai4; Yu, Xuefang1; Richards, Arthur Mark5,6,7; Tan, Huay Cheem6,8; Foo, Roger Sik-Yin5; Li, Yongle1; Wang, Xin9; Lei, Ping4,*; Yang, Qing1,*; Zhou, Xin1,*. Low-density lipoprotein cholesterol and intracranial hemorrhage risk in patients on direct-acting oral anticoagulants. Cardiology Plus 10(3):p 172-182, July-September 2025.

DOI: 10.1097/CP9.0000000000000133

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