Science | 趙揚等構建合成細胞因子“Trikine”平衡STAT信號以增強抗腫瘤免疫

細胞因子通過誘導受體二聚化激活JAK激酶，進而磷酸化STAT轉錄因子，形成特定的pSTAT信號譜，驅動基因表達程序并決定細胞表型與功能。例如，IL-2主要是一種pSTAT5細胞因子，而IL-10和IL-21則屬于pSTAT3細胞因子。盡管這些信號在進化過程中被優化以維持免疫穩態，但并非是腫瘤治療中療效與安全性的最佳模式。工程化細胞因子（如partial agonist或biased agonist）可在“量”的層面調節pSTAT信號強度，從而降低多效性，但仍無法突破天然受體耦聯限制，改變被激活的STAT種類這一“質”的特征。

2025年，趙揚博士及其所在團隊在

Nature

基于上述問題，2026年2月19日，斯坦福大學K. Christopher Garcia教授團隊（Grayson E. Rodriguez博士與趙揚博士為共同第一作者）以優先出版形式在Science發表題為“Rewiring STAT signaling from the cell surface with Trikine immunotherapeutics”的研究論文，提出了一種新型細胞因子工程化策略，通過構建三受體激活合成細胞因子“Trikine”，在無需受體基因轉導的情況下實現STAT3與STAT5的順式共激活。每個Trikine由一個“基礎”細胞因子連接一個用于招募第三受體鏈的結合模塊組成，從而實現在單細胞上激活新的STAT組合，克服了細胞因子聯合用藥所帶來的多效性和毒性問題。

在第一種設計中，作者構建了IL-2/21-Trikine，使以pSTAT5信號為主的IL-2獲得增強的pSTAT3活性。作者使用一種此前開發的“IL-2” 超級激動劑（super IL-2, sIL-2），該分子對IL-2Rβ具有高親和力，并將其連接至一個對γc低親和力的顯性負性IL-21Rα (IL-21Rα DN) 結合模塊。IL-2/21-Trikine在激活與sIL-2同等水平STAT5的同時，其STAT3激活強度達到IL-21的約84% Emax。在第二種設計中，作者構建了IL-21/2-Trikine，將IL-21作為基礎細胞因子，并連接對γc低親和力的sIL-2 DN變體。該IL-21/2-Trikine誘導的pSTAT3 Emax與IL-21相當，同時其pSTAT5 Emax達到sIL-2的約91%。在第三種設計中，作者構建了IL-10/2-Trikine，使用人源IL-10單體突變體（mono-IL-10）作為基礎細胞因子，并通過連接sIL-2 DN模塊引入pSTAT5信號。與IL-21/2-Trikine類似，IL-10/2-Trikine產生高水平的pSTAT3信號，但其pSTAT5信號相對溫和（約為sIL-2的62% Emax）。在體外對CD8+ T細胞表型分析表明，pSTAT3/ pSTAT5比例與細胞干性標志物的表達量呈正相關，與增殖和耗竭標志物表達呈負相關；而pSTAT5對于細胞的存活和增值至關重要。基于這些表型差異，作者進一步研究了pSTAT3/pSTAT5比例互補的IL-2/21-和IL-10/2-Trikine。

IL-2/21-Trikine（STAT5hiSTAT3lo）在保留IL-2促進T細胞增殖能力的同時，表現出pSTAT3驅動的基因表達特征，包括增強的細胞干性及以抑制終末分化。在體外多次腫瘤刺激模型及體內過繼T細胞移植（ACT）模型中，IL-2/21-Trikine表現出更優的T細胞增殖與細胞毒性維持能力。值得注意的是，與sIL-2相比，IL-2/21-Trikine對NK細胞激活極低，顯示出卓越的安全性。此外，在黑色素瘤患者來源的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）擴增中，其效果優于FDA批準的常規IL-2方案，展現出良好的臨床轉化潛力。

IL-10/2-Trikine（STAT5loSTAT3hi）表現出pSTAT5驅動的抗凋亡特性，同時由于sIL-2DN模塊的高親和力，較mono-IL-10誘導更高水平的pSTAT3驅動的細胞干性表型。在ACT模型中，IL-10/2-Trikine富集干細胞樣（SCA-1+CD62L+）抗原激活的（PD-1+CD44+）的 TILs。進一步表性分析顯示，這些PD-1+CD44+ TILs主要為TCF1+TIM-3-亞群，該亞群被認為是PD-1阻斷療法的關鍵響應群體。基于這一特征，作者在多種模型中評估了IL-10/2-Trikine與PD-1聯合應用的療效。在小鼠黑色素瘤及患者黑色素瘤類器官模型中，該組合顯示出最佳協同抗腫瘤效果；尤其在高度侵襲性的小細胞肺癌（SCLC）模型中，IL-10/2-Trikine聯合抗PD-1顯著抑制腫瘤生長，而其他療法幾乎無效。

盡管PD-1+TCF1+ TIM-3-干細胞樣T細胞前體被認為是PD-1治療響應的重要細胞亞群，但大多數研究基于抗原特異性的ACT模型。在常規PD-1阻斷治療中，抗原特異性T細胞數量極低，因此這一機制可能存在局限性。通過單細胞RNA測序和表型分析，作者發現IL-10/2-Trikine在腫瘤中富集Ki67+增殖性T細胞群體，而PD-1治療則驅動這些T細胞分化為兩類主要亞群：PD-1+ICOS+（CD44+）CD4+T細胞和 Granzyme B+CD8+T細胞。作者通過細胞亞群刪除實驗證明這兩類CD4+和CD8+亞群均對治療療效至關重要。體外殺傷實驗表明PD-1+ICOS+CD4+T細胞不僅能分泌多種輔助性細胞因子，還具有極強的腫瘤殺傷能力。除聯合應用外，IL-10/2-Trikine單獨治療顯著地增強腫瘤部位的免疫細胞浸潤，在胰腺導管腺癌（PDAC）模型中有效地抑制腫瘤進展且無毒副作用。L-10 在細胞治療領域已展現出顯著的轉化潛力【2,3】，其蛋白藥物也已進入臨床階段。例如，聚乙二醇化 IL-10 曾進入PDAC的III 期臨床試驗【4】，但其治療結果未達到預期。因此，IL-10/2-Trikine 的開發為免疫“冷”腫瘤的細胞因子治療策略提供了新的可能性。

綜上所述，“Trikine”策略無需基因遞送或細胞工程，通過在天然細胞因子基礎上引入可定制的STAT信號程序。該研究建立了一個模塊化的治療性合成細胞因子開發平臺，為免疫治療中的信號設計開辟了全新的方向。

http://doi.org/10.1126/science.adx9954

參考文獻

1Zhao, Y. et al. Expanding the cytokine receptor alphabet reprograms T cells into diverse states. Nature 645, 1039-1050 (2025). https://doi.org:10.1038/s41586-025-09393-1

2Zhao, Y. et al. IL-10-expressing CAR T cells resist dysfunction and mediate durable clearance of solid tumors and metastases. Nat Biotechnol 42, 1693-1704 (2024). https://doi.org:10.1038/s41587-023-02060-8

3Guo, Y. et al. Metabolic reprogramming of terminally exhausted CD8(+) T cells by IL-10 enhances anti-tumor immunity. Nat Immunol 22, 746-756 (2021). https://doi.org:10.1038/s41590-021-00940-2

4Hecht, J. R. et al. Immunologic and tumor responses of pegilodecakin with 5-FU/LV and oxaliplatin (FOLFOX) in pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). Invest New Drugs 39, 182-192 (2021). https://doi.org:10.1007/s10637-020-01000-6

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