Cell Death Differ丨張帥/山長亮/張春澤團隊發現絲氨酸/甘氨酸感知蛋白—USP30

在有氧環境下，多數腫瘤細胞依舊展現出強烈的葡萄糖攝取與糖酵解活性，此現象被命名為Warburg效應。絲氨酸從頭合成途徑（de novo serine synthesis pathway, SSP）作為糖酵解的關鍵分支，為腫瘤的生長和轉移供應重要的代謝保障。一碳代謝的核心物質源于內源性和外源性的絲氨酸/甘氨酸，可為腫瘤細胞的迅速增殖供應核苷酸、氨基酸以及抗氧化物質合成的必要支持。雖然限制絲氨酸/甘氨酸的攝取被視為一種潛在的治療手段，但SSP在結直腸癌（colorectal cancer, CRC）中的調控機理依然所知有限，這極大地阻礙了針對該通路的治療應用。

近日，南開大學藥學院山長亮教授課題組聯合天津中醫藥大學張帥研究員和南開大學第一附屬醫院張春澤主任在

Cell Death & Differentiation

FTO被認定為首個RNA去甲基化酶，能夠催化RNA上m6A修飾的去除，其蛋白水平在多種惡性腫瘤中呈現高表達。本課題組之前的研究已經證明，FTO蛋白在結直腸癌組織里顯著上調，并且通過調控DNA損傷與鐵死亡來推動腫瘤生長（Clin Transl Med, 2022；J Exp Clin Cancer Res, 2024）。不過，FTO蛋白在結直腸癌中的異常表達調控機制，及其在腫瘤細胞絲氨酸合成代謝方面的功能仍不明確。

翻譯后修飾可精密調控蛋白質穩定性，泛素化修飾是其中的核心調控方式之一。通過調控蛋白質的降解、激活與相互作用，泛素化在細胞增殖、凋亡、免疫應答以及腫瘤發生等眾多生物學過程中發揮關鍵作用。近年來的研究表明，泛素特異性蛋白酶USP30在多種惡性腫瘤中呈現異常表達，它能夠通過調控不同靶蛋白的泛素化修飾，參與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲轉移及代謝重編程等生物學行為，是極具潛力的腫瘤靶向治療靶點。然而，截至目前，USP30在結直腸癌中的表達特點、生物學功能及其具體的分子調控機制仍不明確。

本研究揭示了USP30在調控結直腸癌中FTO蛋白穩定性方面的重要作用：USP30可直接與FTO結合，通過去除FTO蛋白第216位賴氨酸（K216）上的K33連接型泛素化修飾，避免其被蛋白酶體降解途徑分解。穩定存在的FTO能夠消除m6A-YTHDF2介導的PHGDH與PSAT1基因上的m6A修飾，從而提高這兩個基因的表達水平，促進絲氨酸合成并加速腫瘤生長。值得注意的是，研究還發現USP30可感知并結合細胞內的絲氨酸/甘氨酸，通過對FTO的去泛素化修飾，調控絲氨酸生物合成以及結直腸癌的發生與發展。此外，該研究還篩選鑒定出二氯乙酸鈉（sodium 2,2-dichloroacetate, DCA）是USP30的抑制劑，其在結直腸癌治療中展現出潛在應用價值。綜上所述，本研究明確了USP30-FTO-PHGDH/PSAT1信號軸在調控絲氨酸合成及推動結直腸癌進展中的關鍵分子機制。

南開大學藥學院山長亮教授、天津中醫藥大學中西醫結合學院張帥研究員與南開大學第一附屬醫院張春澤主任共同擔任本文通訊作者。南開大學藥學院2025屆博士畢業生喬亞亞（現就職于南開大學第一附屬醫院）、在讀博士生王晨熙、劉歡樂和孫煥然為該論文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-026-01680-2

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