Cell Rep?Med丨金潔/王華鋒/祝穎慧團隊揭示ETP-ALL代謝重編程特征及診療新靶標

早期前體急性T淋巴細胞白血病（ETP-ALL）是急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）中高度侵襲性的高危亞型，具有復雜的遺傳背景和顯著的治療抵抗特征。現有診斷主要依賴免疫表型標準，但其與疾病內在分子特征并不完全匹配，限制了精準分型和靶向治療策略的制定。因此，亟需從多組學層面系統解析ETP-ALL的分子本質。作為連接基因組與臨床表型的關鍵橋梁，蛋白質組學正成為破解血液腫瘤異質性、驅動精準診療的核心范式。

近日，浙江大學醫學院附屬第一醫院金潔/王華鋒團隊聯合同濟大學生命科學與技術學院祝穎慧團隊，在Cell Reports Medicine發表題為Proteomics Landscape of Early T-cell Precursor Acute Lymphoblastic Leukemia Reveals Deficient OxidativePhosphorylation Signatures的研究成果。該研究通過以蛋白質組學為核心的多組學技術，對比ETP-ALL與其他T-ALL、急性髓系白血病（AML）及健康樣本，從蛋白與代謝雙維度精準刻畫了其分子圖譜。研究發現，ETP-ALL存在以氧化磷酸化缺陷為核心的代謝重編程，并發現了新型的關鍵診斷標志物與治療靶點，為高危白血病的精準分型及靶向干預開辟了新路徑。

研究首先通過深度蛋白質組學篩選發現，ETP-ALL存在以氧化磷酸化功能缺陷為核心的代謝重編程特征。 尤其在ETP-ALL的干細胞樣亞群中，表現出顯著的線粒體功能低下。隨后，團隊通過一系列功能實驗驗證了這一組學發現：ETP-ALL細胞的線粒體呼吸、ATP合成及氧耗水平均明顯降低，并伴隨線粒體膜電位及線粒體DNA拷貝數的下降。

基于這一代謝“弱點”，研究提出了一種潛在的治療新策略。研究發現，氧化磷酸化激活劑二氯乙酸（DCA）能有效逆轉ETP-ALL的代謝缺陷，通過恢復氧化磷酸化水平促使活性氧積累，進而誘導內質網應激并激活PERK信號通路，最終觸發白血病細胞凋亡。在異種移植動物模型中，DCA顯著降低了腫瘤負荷并延長了生存期，且表現出良好的安全性，對正常造血系統未見明顯毒性。

此外，研究通過蛋白質組學發現CD109為ETP-ALL的關鍵生物標志物。CD109對ETP-ALL的診斷具有特異性，且在ETP-ALL的干細胞樣亞群表達更高，氧化磷酸化水平更低，對DCA更敏感。靶向CD109的抗體可以進一步引起ETP-ALL細胞的凋亡。

綜上，該研究首次揭示了ETP-ALL以氧化磷酸化缺陷的代謝特征，進一步提出了靶向線粒體代謝弱點的治療策略，并發現與這一代謝特征密切相關的，兼具診斷與治療價值的關鍵生物標志物CD109。研究不僅深化了對ETP-ALL發生發展機制的認識，也展示了以蛋白質組學為核心的多組學整合策略在復發難治白血病精準分型、靶點發現及個體化治療中的重要應用前景。

同濟大學博士研究生劉苗苗、陳天一和浙江大學醫學院附屬第一醫院林祥杰醫生為共同第一作者，浙江大學醫學院附屬第一醫院王華鋒教授、同濟大學祝穎慧研究員與浙江大學醫學院附屬第一醫院金潔教授為共同通訊作者，該研究獲得浙江大學醫學院附屬第一醫院黃金艷教授團隊及中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）張英馳教授團隊的支持。

原文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00003-0

制版人：十一

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