新華醫院《自然》發文：腦內“精準修錯”或改寫自閉癥治療困境

以自閉癥為代表的神經發育性疾病，困擾著無數家庭，長期以來“無藥可用”的困境讓患者家庭背負沉重的身心與經濟壓力。北京時間2月19日凌晨，國際權威學術期刊《自然》在線發表一項重磅成果，為這類疾病的基因治療帶來突破性進展。該研究驗證了腦內精準基因編輯的可行性，更讓全球神經發育疾病患者家庭看到了治療的曙光。

鎖定“元兇”，單基因缺陷背后的發育困局

此次研究聚焦的Snijders Blok–Campeau綜合征（SNIBCPS），是一種典型的神經發育性疾病，其“罪魁禍首”已被明確——CHD3基因的突變。就像一本生命“說明書”中某個關鍵段落出現了錯字，這個基因的異常會導致兒童神經發育發育障礙，患者出現自閉癥特征、全面發育遲緩、語言障礙、智力障礙及肌張力低下等一系列問題。長期以來，由于病因復雜、靶向困難，該病始終缺乏針對性治療方法。

針對臨床中已明確的CHD3-R1025W熱點高頻突變，研究團隊首先構建了人源化的突變小鼠模型。這些小鼠完美復刻了患者的核心癥狀，出現了社交回避、重復刻板動作、認知遲鈍、發聲異常以及運動不協調等行為異常，為后續治療研究搭建了精準的“疾病模擬平臺”。幸運的是，盡管SNIBCPS癥狀繁雜，但病因和靶點清晰，為后續“精準開鎖”的基因編輯治療奠定了基礎。

要從根源上解決問題，關鍵在于精準修復那個“出錯”的基因位點。研究團隊創新性地設計了一款新型腺嘌呤堿基編輯器——TadA- embedded adenine base editor（TeABE），它就像一位專為修復該基因缺陷而生的“精密工匠”。

與傳統基因編輯技術可能造成DNA雙鏈斷裂的“粗獷操作”不同，這款“工匠”能精準識別并將突變的A·T堿基對修復為正常的G·C堿基對，整個過程如同在書頁上修正單個錯字，不會破壞DNA的整體結構，大幅降低基因編輯過程中可能出現的基因組紊亂風險。

為了找到最優質的“修復方案”，研究團隊在細胞水平上對數十種引導RNA（sgRNA）與編輯器的組合進行了篩選，最終鎖定了編輯效率最高、“誤改”風險（脫靶效應）最低的組合。

患病小鼠療效顯現，重獲正常社交與認知

在完成實驗室篩選后，研究團隊通過尾靜脈注射的方式，將這款定制“基因編輯器”送入突變小鼠體內。令人振奮的是，編輯器成功抵達小鼠多個腦區，實現精準的靶向修復，且幾乎沒有對周圍正常基因造成影響。

更關鍵的是，隨著CHD3蛋白水平顯著恢復，小鼠的行為異常也得到直接改善。在三箱社交實驗中，原本回避同伴的小鼠開始主動與同類互動；在新物體識別實驗中，它們能清晰分辨新物體與熟悉物體，認知缺陷得到緩解；在巴恩斯迷宮學習實驗中，其學習和記憶能力也恢復正常。同時，小鼠的運動能力也同步提升，肌張力增強，原本不協調的步態變得穩健。

跨物種實驗邁出臨床關鍵一步

基因治療的臨床轉化，安全性是重中之重。為了確保這款“基因編輯器”的安全性，研究團隊通過GUIDE-seq技術在全基因組范圍內“排查”可能的脫靶位點。結果顯示，在人類細胞中潛在的脫靶位點編輯率均低于1%，在小鼠腦中這一數值更低，幾乎可以忽略不計。此外，研究團隊還對編輯過程中可能產生的次要突變進行了功能驗證，確認這些微小突變不會影響CHD3蛋白的正常功能，進一步為治療的安全性筑牢了防線。

要讓基因治療真正走向人類臨床，還需證明其在更接近人類的動物模型中同樣安全有效。為此，研究團隊在非人靈長類（獼猴）模型中開展了鞘內注射AAV9-TeABE實驗。結果顯示，編輯器在獼猴腦內高效表達并完成拼接，成功檢測到明確的堿基編輯活性。這一成果證明了該技術具備跨物種應用的可行性，更為后續臨床試驗積累了充足的前期數據。

研究人員坦言，從動物模型到人類臨床治療，還有很長的路要走。目前，研究團隊已在規劃下一步實驗，包括優化編輯器結構、探索更安全的遞送方式、建立人源類器官疾病模型以及構建大型動物長期安全性評價體系等，希望不久的將來，基于堿基編輯的基因治療策略將為更多神經發育疾病患者帶來希望。

這項研究由上海交通大學醫學院附屬新華醫院發育行為兒童保健科及教育部-上海市環境與兒童健康重點實驗室教授李斐、副研究員楊侃團隊，與上海交通大學醫學院松江研究院仇子龍教授團隊、復旦大學腦科學轉化研究院研究員程田林團隊和中國科學院分子細胞科學卓越創新中心李勁松院士團隊合作完成。