青蒿素之后，又一款從源頭創(chuàng)新的救命藥在中國誕生

經(jīng)濟觀察報 記者 張鈴

2026年1月23日，深夜11點，李文輝和隋建華走進一家西北餐廳，兩碗炒面，是這對科學(xué)家夫妻的晚餐，也是他們的慶功宴。

李文輝是病毒學(xué)家，隋建華是抗體工程專家，他們同為北京生命科學(xué)研究所（下稱“北生所”）研究員、華輝安健聯(lián)合創(chuàng)始人。吃這頓特別晚餐那天，是他們最重要作品誕生的日子。經(jīng)過十余年共同研究，全球病毒性肝炎領(lǐng)域第一款單抗藥物立貝韋塔單抗注射液（下稱“立貝韋塔”）獲批上市。

下午5點半，國家藥監(jiān)局披露立貝韋塔獲批的消息，這之后，夫妻倆做的第一件事就是挨個回復(fù)國內(nèi)外傳來的祝賀，直到深夜。李文輝是蘭州人，他原本想帶隋建華吃碗牛肉拉面，但趕到餐廳時，最后一鍋湯已經(jīng)被收起來了。第二天，他們沒有像往常周末那樣早早出門工作，而是繼續(xù)在家給一路上支持過立貝韋塔的同道們發(fā)感謝信，那是他們罕見的“偷懶”時刻。

“感謝了那么多人，其實，我最想感謝的是這個時代?！彼褰ㄈA說。

在他們創(chuàng)立華輝安健的2015年，中國政府啟動藥審改革，此后10年，中國創(chuàng)新藥開啟了新時代，逐漸與世界接軌。在產(chǎn)業(yè)政策扶持及各方資本支持下，華輝安健從一家只有幾名員工、一個臨床前分子的初創(chuàng)企業(yè)，成長為一家有上百名員工、多個推進到臨床階段管線的明星公司。

在成立第11個年頭，他們交出了第一份答卷——一款“從頭到尾”中國原創(chuàng)的新藥。和路徑清晰的仿制藥、跟隨式創(chuàng)新藥物不同，這種從發(fā)現(xiàn)病毒感染機制、作用靶點到藥物研發(fā)的完全創(chuàng)新，在中國制藥史上是罕有的。北生所所長王曉東曾撰文提到，在他十多年前全職回國工作時，中國能拿得出、被全世界認(rèn)可的原始創(chuàng)新藥物，還只有兩個：一個是治療瘧疾的青蒿素，一個是治療急性早幼粒白血病的砒霜。

救命藥誕生

立貝韋塔此次獲批的適應(yīng)證為慢性丁肝，由乙肝病毒和丁肝病毒合并感染導(dǎo)致，這是慢性病毒性肝炎中最嚴(yán)重的一種。這款藥的誕生，始于李文輝的一項基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)。

在國際肝病領(lǐng)域，很少有人不知道李文輝。2012年，他完成了一項被視為過去30年來病毒性肝炎領(lǐng)域里最重要的、里程碑式的研究：發(fā)現(xiàn)乙肝病毒受體。得益于他的貢獻，人們得以有研發(fā)出更安全有效的治療乙肝和丁肝藥物的可能。

2015年，在北京市科委支持下，李文輝、隋建華和北生所另外兩位同事黃嵩和齊湘兵聯(lián)合創(chuàng)立華輝安健，嘗試將寫在論文上的基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化為擺上藥架的救命藥，讓實驗室的原始發(fā)現(xiàn)能真正幫到現(xiàn)實中的病人。

隋建華回憶，2014年7月，經(jīng)過兩年多篩選和優(yōu)化研究，她鎖定了后來成為立貝韋塔人單克隆抗體的那個分子，并把分子交給當(dāng)時合作的CDMO公司藥明康德做申報臨床前的研究。半年后，華輝安健注冊成立。

成立頭幾年，華輝安健只有幾名員工。申報IND（新藥臨床試驗申請）時，隋建華從家里拿來一個大行李箱，和負(fù)責(zé)注冊事務(wù)的陳盼等同事趕工一整夜，第二天拉著一箱子紙質(zhì)材料給藥監(jiān)局送去。2018年6月，國家藥監(jiān)局受理了立貝韋塔的臨床研究申請，這之后，華輝安健慢慢組建了臨床團隊。

在做臨床試驗時，華輝安健優(yōu)先推進了丁肝適應(yīng)證的研究。原因是，丁肝病毒無法獨立復(fù)制，必須和乙肝病毒共用一個肝細(xì)胞受體完成感染。丁肝患者對藥物的需求更加迫切，在缺乏對癥藥物的情況下，與單獨感染乙肝病毒相比，合并丁肝病毒感染的乙肝病毒感染者病情更嚴(yán)重、疾病進展更快，發(fā)生肝硬化、肝癌的風(fēng)險也明顯增加。

2019年，立貝韋塔在北京協(xié)和醫(yī)院完成Ⅰa期臨床試驗，所有受試者都表現(xiàn)出良好的安全性。

2019年8月，立貝韋塔先后在北京友誼醫(yī)院和吉林大學(xué)第一醫(yī)院啟動Ⅰb期臨床研究，測試藥物的療效及使用劑量。

2022年11月，立貝韋塔臨床試驗的主要研究者之一、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心首席專家賈繼東教授在美國肝病研究學(xué)會年會上首次報道了立貝韋塔Ⅰb期臨床研究的數(shù)據(jù)，當(dāng)時，這款藥物已經(jīng)展現(xiàn)出良好安全性和抗病毒活性，在經(jīng)過3次給藥后，明確觀察到了受試者乙肝病毒表面抗原下降。臨床試驗是新藥研發(fā)“死亡之谷”，很多新藥在臨床前的動物試驗上數(shù)據(jù)很漂亮，一到人身上就沒有效果了。因此，Ⅰb期臨床試驗積極數(shù)據(jù)讓所有人都很興奮。

2021年8月，立貝韋塔啟動在丁肝患者中Ⅱa期臨床研究。

2023年4月，立貝韋塔獲得中國國家藥監(jiān)局“突破性療法”認(rèn)定。

2023年6月，立貝韋塔啟動在丁肝患者中Ⅱb期臨床研究。

長期以來，由于丁肝難以診斷，加上中國沒有丁肝藥物，病人隱匿在龐大乙肝群體中。在開展Ⅱb期臨床試驗時，樣本需要擴大到上百人，病人入組比較困難，吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科主任醫(yī)師牛俊奇做過和丁肝相關(guān)的流行病學(xué)研究和臨床診治，是國內(nèi)對丁肝群體最了解的醫(yī)生之一，他成為立貝韋塔Ⅱb期關(guān)鍵注冊臨床研究的主要研究者。

2024年11月，立貝韋塔在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲得“突破性療法”認(rèn)定。

2024年12月，華輝安健在中國遞交立貝韋塔新藥上市申請。

2026年1月23日，立貝韋塔獲批上市。這款單克隆抗體藥物可直接實現(xiàn)乙肝丁肝病毒與受體的阻斷，打破病毒在肝臟中持續(xù)發(fā)生的感染和再感染過程，而又不影響受體本身的功能，這是此前該領(lǐng)域的所有藥物都無法做到的。

華輝安健慶祝立貝韋塔上市 張鈴/攝

賈繼東開玩笑說，立貝韋塔是個有著優(yōu)秀基因的好孩子，臨床研究醫(yī)生就像接生婆，其職責(zé)就是把好孩子又快又安全地接到人間。事實上，在臨床試驗環(huán)節(jié)，研究者的角色在很多時候更像是一道橋，要將監(jiān)管部門、醫(yī)院、患者和研發(fā)企業(yè)連在一起，在各個角色間做好溝通，讓彼此對話更順暢。隋建華記得，立貝韋塔原本計劃在北京友誼醫(yī)院做Ⅰa期臨床試驗，但不巧當(dāng)時這里的病房正在改造，就改到北京協(xié)和醫(yī)院進行，賈繼東親自帶著隋建華去北京協(xié)和醫(yī)院會見國內(nèi)著名的Ⅰ期臨床試驗專家及其團隊，向他們介紹和強調(diào)這款新藥的重要臨床性，這讓她至今感動。

賈繼東擔(dān)任過多項臨床試驗的主要研究者，他看到，這些年，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進步很快，研發(fā)速度和研發(fā)數(shù)量都已接近美國，有的細(xì)分領(lǐng)域甚至已超過美國。但是，絕大多數(shù)是跟隨式創(chuàng)新，像立貝韋塔這樣基于自己所發(fā)現(xiàn)新治療靶點的源頭創(chuàng)新藥物很少。

“對這個中國科學(xué)家在本土做出的原創(chuàng)貢獻，各方的重視程度是空前的，從北京市科委、藥監(jiān)局、衛(wèi)健委，到醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)和臨床醫(yī)生，都對這個藥尤其關(guān)注?！?賈繼東介紹，該藥研發(fā)過程，先后獲得科技部“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項和北京市科技攻關(guān)項目支持，其研發(fā)突破與成果轉(zhuǎn)化，是我國及北京市在生命科學(xué)領(lǐng)域持續(xù)投入、對科技成果轉(zhuǎn)化不懈支持的代表性成果之一。

華輝安健的新課題

據(jù)世界衛(wèi)生組織報告，全球丁肝病毒感染者約1200萬人。過往，缺乏針對性治療藥物和高質(zhì)量檢測試劑，導(dǎo)致中國臨床篩查意識普遍不足，丁肝長期被忽視。盡管丁肝在中國的真實流行情況尚未明確，但專家們估計可能在60萬人以上，總?cè)藬?shù)居全球第一。

賈繼東介紹，丁肝患者分為兩種，一種是共感染，即同時感染乙肝和丁肝；另一種是重疊感染，患者先感染乙肝，再在乙肝基礎(chǔ)上發(fā)展出丁肝。全球慢性丁肝治療領(lǐng)域深陷藥物稀缺、療效有限的困境，中國既往沒有獲批藥物。在立貝韋塔上市后，醫(yī)生就可以在乙肝抗病毒治療的基礎(chǔ)上，使用立貝韋塔來抑制丁肝病毒，可以讓病情控制好，發(fā)展成肝硬化、肝癌的風(fēng)險會更少，預(yù)后可以得到很大改善。

賈繼東透露，目前他正在牽頭開展基于立貝韋塔的新一代產(chǎn)品的乙肝適應(yīng)證的臨床試驗，如果順利的話，這個適應(yīng)證有望在未來獲批。

立貝韋塔上市后，華輝安健進入一個新起點。下一個十年，華輝安健的新課題是做好產(chǎn)品的國際化。

隋建華透露，在國內(nèi)，立貝韋塔預(yù)計將于春節(jié)后在北京開出首張?zhí)幏絾?，也爭取早日進入醫(yī)保，惠及更多患者。在國際市場，華輝安健希望立貝韋塔能盡快出海到“一帶一路”丁肝高發(fā)國家。

在臨床試驗階段，華輝安健就在為立貝韋塔出海鋪路。在2023年起開展的關(guān)鍵注冊臨床試驗中，華輝安健在巴基斯坦、蒙古國等丁肝病人較多，以及美國等經(jīng)濟發(fā)達的國家進行了布局，和當(dāng)?shù)貙＜?、監(jiān)管機構(gòu)、政府做溝通。接受經(jīng)濟觀察報采訪這天，華輝安健首席執(zhí)行官陳彬就正在巴基斯坦和當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局長及衛(wèi)生部長開會, 探索注冊上市與臨床應(yīng)用合作。

不同于歐美發(fā)達國家，新興市場人口基數(shù)大、出生率較高、藥品自給率較低，醫(yī)療現(xiàn)實需求和潛力更為巨大，為中國醫(yī)藥企業(yè)提供了廣闊空間。商務(wù)部研究院國際發(fā)展合作研究所所長王濼曾公開表示，發(fā)展中國家尤其是共建“一帶一路”國家應(yīng)成為中國醫(yī)藥市場出海增量的核心來源。

這和華輝安健的想法一致。隋建華說，雖然不少一帶一路國家經(jīng)濟并不發(fā)達，但華輝安健做藥的初衷就是為了解決肝病患者的問題，去到這些丁肝高發(fā)的國家，才有機會幫到更多病人。

北生所行政副所長，華輝安健聯(lián)合創(chuàng)始人、總裁黃嵩希望中國與“一帶一路”國家共同采納國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH）制定的國際技術(shù)指導(dǎo)原則，簡化審批流程，從而讓安全有效的藥品能更快地惠及更多患者，同時促進中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)國際化。

目前，立貝韋塔的價格還未公開，但華輝安健已經(jīng)對定價進行了內(nèi)部討論。黃嵩說：“我們的定價應(yīng)該有全球格局和視野，未來在歐美發(fā)達國家以較高價格銷售，在國內(nèi)和亞非拉地區(qū)則以相對較低價格銷售?！薄耙粠б宦贰毖鼐€國家如蒙古、巴基斯坦、哈薩克斯坦等地的丁型肝炎病毒感染高發(fā)，患者總數(shù)超過500萬，約占全球40%。作為全球唯二的丁肝治療藥物，相比吉利德公司的同類產(chǎn)品布樂韋肽在歐洲市場10萬歐元的年治療費用，華輝安健希望能將“救命藥”惠及更多的全球患者。

北生所基因

和中國“創(chuàng)新藥一哥”百濟神州一樣，華輝安健是一家有北生所基因的制藥公司，創(chuàng)始人是北生所的科學(xué)家。

不同的是，兩家公司站在不同時代浪潮上。在百濟神州創(chuàng)立的2011年，中國制藥領(lǐng)域還缺乏支持源頭創(chuàng)新的土壤。從華輝安健創(chuàng)立的2015年開始，隨著醫(yī)藥創(chuàng)新高速公路的打通，中國創(chuàng)新藥進入黃金十年。

由此，兩家公司也有著不同路線和使命。黃嵩說，百濟神州選擇國際化的醫(yī)藥開發(fā)模式，做中國工程師紅利驅(qū)動的優(yōu)化和革新，專利獨立，靶點共通，最后把藥物賣到全球并且賣得最好，獲得了巨大成功。而華輝安健選擇做源頭創(chuàng)新藥物，在中國做出由中國人發(fā)現(xiàn)靶點并在世界上第一個上市的新藥。

在制藥領(lǐng)域，要做成第一個原創(chuàng)新藥難度很大，沒有對標(biāo)和對照，就像在暗夜里摸索，每向前一步，都是人類邁出的第一步，價值更大，但試錯成本也更高。黃嵩說，多數(shù)投資機構(gòu)都想回避風(fēng)險，希望別人先去吃第一個螃蟹、別人先去驗證某塊泥濘之地是否是陷阱。

黃嵩認(rèn)為，華輝安健做得最正確的決策就是直面風(fēng)險，堅持做原始創(chuàng)新，因為這代表了一個時代的分水嶺。 “做正確的事，追求卓越，這是華輝安健延續(xù)于北生所的兩個指導(dǎo)方針?！秉S嵩說。

華輝安健的文化是以人為本、專注做事，沒有森嚴(yán)的等級制度，這種文化也是從北生所沿襲而來。

一次，一名曾在某傳統(tǒng)制藥企業(yè)工作的新員工入職，驚訝于這里的平等氛圍。他和李文輝講起一件小事，在舊公司，董事長進門時，屋子里所有人都要起立。

隋建華說，在北生所，所長王曉東去食堂吃飯時，沒有人會特意起身讓座。華輝安健也是這樣，有些員工剛?cè)肼殨r還會對領(lǐng)導(dǎo)畢恭畢敬，慢慢地就習(xí)慣了平等溝通。

北生所鼓勵平等、自由地交流科學(xué)問題，華輝安健也鼓勵把問題都拿到桌面上討論清楚，幾個人或幾個部門常在會議上你來我往。隋建華喜歡能說服她的員工，而不是對領(lǐng)導(dǎo)唯命是從的員工，真理越辯越明。她常說：“我最不喜歡你們來問我開放的問題，‘隋老師，這個事我能不能辦？’你們要帶著解決方案來找我，讓我做選擇題，不要以為我是神。”

面對問題，經(jīng)過這種包容開放文化塑造過的員工敢于去拆解、思考、探索?！拔覀兊募影嘁耘d趣而非制度為驅(qū)動。與此同時，我們不會虧待員工，華輝安健全員持股，什么最值錢就給什么。”黃嵩說。

北生所有著“每個人都是自己的天花板”的向內(nèi)求文化，這種文化在研究所行之有效，但在企業(yè)里，只靠“為愛發(fā)電”還不夠。隋建華說，有人愿意用九成愛發(fā)電，有人只能用一成愛發(fā)電，后者也很重要。要把所有人調(diào)動起來，必須靠機制、靠體系，同時兼顧公平。

除幾位創(chuàng)始人外，華輝安健還有幾位研發(fā)人員來自北生所，其中就包括華輝安健轉(zhuǎn)化科學(xué)總監(jiān)、立貝韋塔項目負(fù)責(zé)人祁永和。從2008年開始，他就在李文輝實驗室做技術(shù)員，2012年又成為李文輝的博士生。2015年，博士畢業(yè)的他順理成章進入華輝安健，成為最早幾名員工之一。

即使兩個機構(gòu)有著相同基因、相似文化，剛到華輝安健時，祁永和適應(yīng)得也不算絲滑。在研究所里，科研是不斷尋找邊界，答案未知，有時候需要個人英雄主義；在企業(yè)里，目標(biāo)明確，要做出某一款藥物，團隊里每個人都是齒輪，缺一不可。

祁永和也能從李文輝和隋建華身上看到這種變化，頭幾年也在與工業(yè)界的思想碰撞，與制藥業(yè)背景的高管磨合。2023年，華輝安健經(jīng)歷了新冠藥物研發(fā)接近成功但未能上市，以及資本寒冬，在那之后祁永和明顯感受到了公司的進化：“經(jīng)歷了那樣一次經(jīng)歷后，我們都真正知道了新藥研發(fā)必須與時間賽跑，這是一個唯快不破、真刀真槍、見血的戰(zhàn)場?！?/p>

“沒死過，就不知道該怎么活”

在北生所，王曉東對大家說過一句話：“沒有死過，就不知道該怎么活?！?/p>

創(chuàng)業(yè)后，當(dāng)企業(yè)資金幾乎燒完，管線還等著更多錢和人去推進時，隋建華才真正理解體會了這句話。

2020年，新冠疫情暴發(fā)，創(chuàng)始人的病毒學(xué)科研背景，加上各方的期待和鼓勵，讓華輝安健迅速投入到新冠藥物研發(fā)中。此時，肝病藥物的臨床試驗也正在關(guān)鍵階段，要同時做好這兩件事很難，幾乎每個人都身兼多職。在此期間，華輝安健經(jīng)歷了一段快速擴張期，團隊迅速從數(shù)十人規(guī)模擴張到疫情后期的近200人。

2022年底，新冠疫情防控結(jié)束，華輝安健耗資近3億元研發(fā)、即將完成3期臨床研究的一類創(chuàng)新抗新冠鼻噴霧劑藥物HH-120未能推向市場。

屋漏偏逢連夜雨。2022年后，中國創(chuàng)新藥行業(yè)由熱轉(zhuǎn)冷，一大批生物科技公司遭遇現(xiàn)金流危機，華輝安健也未能幸免。2023年，資金青黃不接，華輝安健陸續(xù)裁了3成員工。

祁永和當(dāng)時也一度覺得做藥過于渺茫，對自己有些失去信心。有一天，他向公司管理層提出不再擔(dān)任立貝韋塔項目負(fù)責(zé)人。當(dāng)時，管理層經(jīng)過研究后回復(fù)他：“公司沒有第二個人比你更合適這個角色，放心，我們會在后面當(dāng)好后盾。”這種承諾給他這樣的年輕人吃了定心丸。

“就像任何偉大的公司都有過瀕死體驗一樣，那是我們的至暗時刻?！秉S嵩也把2023年視作華輝安健最艱難的一年：“本來可以做成一個藥，但是疫情結(jié)束了。做臨床的錢沒了，熬下去，再發(fā)幾個月工資，公司也就破產(chǎn)了?！?/p>

危難之際，一筆關(guān)鍵資金挽救了華輝安健。2024年3月，華輝安健獲得2億元融資，投資方為北京市醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)投資基金。

2025年下半年起，為迎接立貝韋塔上市，華輝安健對團隊進行了小范圍擴充。隋建華招人很慎重，這種謹(jǐn)慎來自前兩年的生死考驗，她會反思：“當(dāng)初，管線規(guī)劃是不是可以做得更好？團隊規(guī)模是不是可以控制得更好？”

目前，華輝安健四位聯(lián)合創(chuàng)始人中，李文輝負(fù)責(zé)源頭的科學(xué)發(fā)現(xiàn)和方向，隋建華負(fù)責(zé)把科學(xué)發(fā)現(xiàn)落實成治療分子，黃嵩負(fù)責(zé)籌集糧草，齊湘兵則負(fù)責(zé)擴充小分子。對他們來說，技術(shù)不是最難的問題，優(yōu)秀的管理才是。做科學(xué)是客觀的，不用摻雜對人性的考量，可以合作，也可以單打獨斗，只要解決問題就可以。做企業(yè)要復(fù)雜得多。

對此，隋建華感觸最深，她是董事長，需要從零學(xué)習(xí)很多新東西。知識性的問題容易上手，比如，從看不懂報表到覺得報表是件太簡單的事，隋建華只用了一點點時間。華輝安健有12個部門，除了全流程研發(fā)引擎外，還有支撐研發(fā)的體系和制度，公司聚焦病毒性肝炎、肝臟疾病及腫瘤領(lǐng)域未被滿足的臨床需求，布局8大研發(fā)管線，真正的挑戰(zhàn)是怎么在新的時代機遇下，如何更快更好地發(fā)展成長。

從科學(xué)家到董事長，隋建華雖然覺得千頭萬緒，但很少焦慮，她的哲學(xué)是“實事求是，干就好了”。1月26日，在立貝韋塔的上市慶祝會上，她在發(fā)言中引用了100年前美國總統(tǒng)柯立芝的一段話：“世界上沒有什么可以取代堅持。天賦不會，教育不會，唯有堅持和決心才是無所不能的力量。”

（本報實習(xí)記者田韞莘對此文亦有貢獻）

（作者 張鈴）

免責(zé)聲明：本文觀點僅代表作者本人，供參考、交流，不構(gòu)成任何建議。

張鈴

大健康新聞部記者 關(guān)注健康領(lǐng)域大公司、大醫(yī)生、重要事件、人物。郵箱：zhangling@eeo.com.cn