Plos?Pathogens丨鞠斌/鄢仁鴻/張政等揭示新冠病毒突變株誘導的NTD感染增強型抗體新模式

近日，深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學第二附屬醫(yī)院） / 國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心鞠斌研究員 、張政教授、 南方科技大學 醫(yī)學院鄢仁鴻副教授等團隊合作 在新冠病毒感染增強型抗體方面取得進展。相關研究成果以 A SARS-CoV-2 variant-induced NTD-targeting antibody enhances viral infection via a distinctive binding mode 為題，在線發(fā)表于 PLOS Pathogens 雜志 。

新冠病毒通過其表面的刺突蛋白入侵宿主細胞。人體感染新冠病毒后，會產(chǎn)生針對刺突蛋白不同結(jié)構域的中和與非中和抗體。其中，一部分靶向刺突蛋白 N 端結(jié)構域（ NTD ）的抗體被發(fā)現(xiàn)能以不依賴于抗體 Fc 的方式增強病毒對細胞的感染，這類抗體被稱為 靶向 NTD 的 感染增強型抗體（ NIEAs ）。 早期研究在新冠病毒原始 株感染 者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了此類抗體，但隨著病毒快速進化，尤其是 NTD 區(qū)域出現(xiàn)大量突變， 新的突變株是否仍會誘導產(chǎn)生 此類抗體，其特性是否改變， 都有待進一步研究 。

本 研究 從一名初次感染新冠 Delta 突變 株的康復者（此前未曾接種過新冠疫苗）體內(nèi)，成功分離出一株靶向 NTD 的感染增強型單克隆抗體，命名為 ConD-854 。研究發(fā)現(xiàn)該抗體 對 包括 Delta 在內(nèi)的 大 多數(shù) Omicron 之前 突變 株具有明確的感染增強活性，但對 Omicron 及之后的 突變株 無效 。 本 研究通過 系列 生化實驗揭示 ConD-854 抗體的感染增強能力依賴其與刺突蛋白的雙價結(jié)合 ，增強 刺突蛋白與宿主受體 ACE2 的結(jié)合。 隨后 利用 高分辨率 冷凍電鏡技術， 解析了 ConD-854 抗體與病毒刺突蛋白 NTD 區(qū)域形成的復合物三維結(jié)構，并與先前報道的原始毒株所誘導的 NIEAs 進行了細致比較。結(jié)構分析揭示了一種新的 NIEAs 結(jié)合模式： ConD-854 與原始毒株誘導的 NIEAs 雖識別相同的 NTD 區(qū)域（均包含 Loop211-215 表位），但二者的結(jié)合構象存在顯著差異。 ConD-854 抗體輕重鏈的質(zhì)心連線方向，相對于已知的 NIEAs ，呈現(xiàn)出近乎垂直的獨特取向 。這表明 Delta 突變株 感染依然能夠誘導產(chǎn)生靶向相似表位的 NIEAs ，其 NTD 上的突變并未影響這一過程，但抗體結(jié)合的結(jié)構 模式 可以完全不同。

本研究明確了Delta突變株感染可誘導產(chǎn)生NIEAs，并揭示了靶向NTD的感染增強型抗體與病毒刺突蛋白結(jié)合的全新結(jié)構模式，豐富了對該類增強抗體作用機制多樣性的認識。 該研究還提示，在開發(fā)廣譜冠狀病毒疫苗時，不僅需要聚焦于激發(fā)有效的中和 抗體，還 須 考慮某些表位 可能誘導此類感染增強潛能抗體的 可能 。這為設計更安全、高效的疫苗提供了重要的理論依據(jù)。

深圳市第三人民醫(yī)院（南方科技大學第二附屬醫(yī)院） / 國家感染性疾病臨床醫(yī)學研究中心鞠斌 研究員、張政教授、南方科技大學醫(yī)學院鄢仁鴻副教授為本文共同通訊作者， 深圳市第三人民醫(yī)院博士后 李文婷 （已出站） 、專職科研 人員劉聰聰、清華大學博士生李雅寧（已畢業(yè)）、西南醫(yī)科大學碩士 生桂琪（已畢業(yè)）為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1013828

制版人：十一

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