首款自免 CAR-T 上市在即！FDA 官員表態，為賽道釋放什么信號？

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來源：醫麥客

隨著首款針對自身免疫性疾病 CAR-T 療法上市的日益臨近，美國 FDA 官員已明確表態，愿以靈活的監管方式支持這類新型細胞療法的研發進程。

近期，一篇發表于

Annals of Internal Medicine

鑒于這類療法可能具有長期療效和不可預測的長期毒性，FDA 通常建議藥企針對難治性疾病患者開展藥物研發項目。難治性疾病的定義為：至少對 2 種既往使用的免疫抑制劑（不包括糖皮質激素或羥氯喹）無效（因療效不佳或無法耐受）。

FDA 認為嚴重與輕中度自身免疫性疾病以及疾病類型之間的區別；對于前者，由于復發導致不可逆器官損傷的高風險以及可用治療選擇有限，將研究人群限制為對 2 種或更多免疫抑制劑無效的患者是具有挑戰性的。因此，FDA 將與藥企逐案溝通，以鼓勵在風濕性自身免疫性疾病中納入適當的研究人群。

隨著在研臨床試驗安全性數據的不斷積累，長期使用糖皮質激素和環磷酰胺相關毒性風險，也可能為 CAR-T 細胞療法在兒科人群中的獲益-風險評估提供參考。此外，FDA 也注意到，長期免疫抑制可能導致器官衰竭、感染（或兩者兼具），進而增加患者死亡風險，這是臨床上面臨的一大挑戰。

例如，在兒童系統性紅斑狼瘡CAR-T 臨床試驗的研發過程中，需重點考量該療法能否在患者生命周期內阻止器官損傷的累積，這一潛在獲益具有重要意義。值得注意的是，目前早期臨床試驗主要在成人中開展，由于前文提及的遲發性毒性風險尚不明確，現階段 CAR-T 細胞療法在成人中的安全性特征及獲益-風險評估結果可能更具優勢。

由于許多自身免疫性疾病患者處于育齡期，FDA 將仔細考慮治療對生育能力的影響。為此，FDA 建議行業對此背景下的 CAR-T 細胞產品進行長期隨訪研究，這一要求與基因療法及腫瘤適應癥 CAR-T 細胞療法的標準做法一致。

I 期臨床試驗中研究的主要療效終點及關鍵次要療效終點，將為后期研發階段的試驗設計提供參考。目前 FDA 已批準的藥物和生物制劑面臨的挑戰，與不同疾病活動度評分指標的使用有關。傳統的疾病活動度評估方法在評估疾病嚴重程度和臨床應答方面存在局限性。患者對疾病嚴重程度及 「改善」 的認知，不僅包括客觀指標，還涉及疾病癥狀對日常生活活動能力、職業發展、社交互動等生活質量相關方面的影響。

盡管早期臨床試驗已顯示出 CAR-T 細胞療法對特定疾病嚴重程度指標（包括客觀和主觀指標）的影響，但 FDA 同時關注，能否讓這些長期依賴多種免疫抑制劑的患者實現終身無藥緩解。

FDA 將與患者、疾病領域專家、藥企及其他相關方合作，更好地定義臨床緩解、免疫緩解的復合終點，以及/或經驗證的「目標導向治療」 終點（例如，系統性紅斑狼瘡的 「無藥緩解定義」 和狼瘡腎炎的完全腎臟應答）。FDA 將保持靈活性，將以下患者中心化指標納入考量：是否無需持續藥物治療、健康相關生活質量指標、住院時間或住院風險、是否需要升級、調整或推進治療方案等。

近期，FDA 已取消對目前在美國獲批上市的 CAR-T 療法的風險評估與緩解策略（REMS）要求，但這不意味著這些要求原本不必要，而是證明了這些要求的實施成效。

在 FDA 的推動下，托珠單抗（tocilizumab）已成為治療細胞因子釋放綜合征的常規且普及的藥物。同樣，隨著 CAR-T 細胞療法向非腫瘤適應癥拓展，FDA 將保留根據需要實施風險評估與緩解策略的權力，以確保這類產品的安全有效應用，并鼓勵企業保持溝通，以便 FDA 就臨床研發計劃提供針對性反饋。

首款自免 CAR-T 沖刺上市

FDA 這一立場聲明發布之際，首款自身免疫性疾病 CAR-T 療法或將很快問世。

Kyverna 的 KYV-101 是一款采用全人源化設計及 CD28 共刺激結構域的 CD19 CAR-T，被開發用于治療多種自免疾病。其治療僵人綜合征（SPS）的注冊性 Ⅱ 期臨床試驗顯示：26 例對現有療法應答不佳的 SPS 患者接受單劑治療后，25 英尺步行計時測試耗時較基線平均縮短 46%，81% 患者改善幅度超 20%（達臨床意義閾值），整體安全性良好。

Kyverna 預計于 2026 年上半年提交 SPS 適應癥的 BLA，將有望成為全球首個獲批的針對這一適應癥的 CAR-T 療法，也是目前被認為最有可能成為首款獲批針對自免的 CAR-T。

Kyverna 負責人曾表示該公司已建立長期患者監測機制，其 KYSA-8 臨床試驗中的患者計劃隨訪一年。而 FDA 目前并未明確要求自免 CAR-T 臨床試驗的隨訪時長。參考腫瘤 CAR-T 藥物的先例，長期數據的獲取屬于上市后承諾，而非獲批的前置條件。

除了 Kyverna 的 KYV-101 外，還有多款自免 CAR-T 也已經進入中后期臨床研究，BMS 的 CD19 CAR-T 細胞療法 Zola-cel 已經在今年 1 月啟動了針對活動性系統性硬化癥的首個 III 期臨床試驗。

總結

在自免 CAR-T 即將邁向商業化的關鍵之際，FDA 靈活且審慎的監管框架為賽道劃定了安全與創新的平衡線，「與藥企逐案溝通」相當于為 CAR-T 產品做了個性化的上市監管規劃，當企業前置與監管機構的溝通，及時按照要求進行調整，將會促使這一進程更加順利。

相較于腫瘤這一適應癥而言，針對自免疾病的 CAR-T 往往被強調需要有更高的安全性，且 FDA 還額外提到了對生殖的影響考量。隨著首款產品沖刺上市、管線梯隊持續擴容，自免 CAR-T 將迎來新的里程碑，監管與產業的同頻共振將有望讓這場治療革命真正惠及患者。

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