Cell子刊｜警惕！黃油/巧克力里的硬脂酸，不發(fā)胖也促腸癌，關(guān)鍵靶點(diǎn) FABP5 被揪出

早餐的黃油面包、下午茶的巧克力蛋糕、烘焙店里的各式點(diǎn)心，這些日常美味中都藏著一種常見(jiàn)脂肪酸——硬脂酸。它一直被認(rèn)為是相對(duì)“溫和”的脂肪酸，無(wú)需過(guò)度擔(dān)憂體重影響，然而一項(xiàng)最新研究卻揭示了它不為人知的潛在風(fēng)險(xiǎn)。作為全球高發(fā)的惡性腫瘤，結(jié)直腸癌的發(fā)病與飲食習(xí)慣密切相關(guān)，高脂飲食是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，但不同脂肪酸組分對(duì)腸道腫瘤的具體影響及作用機(jī)制，長(zhǎng)期以來(lái)并不明確。

近日，發(fā)表于Cell Mol Gastroenterol Hepatol的一項(xiàng)研究首次闡明了膳食硬脂酸在不引發(fā)肥胖的前提下加速腸道腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制，為結(jié)直腸癌的精準(zhǔn)防控提供了重要理論支撐。

研究團(tuán)隊(duì)利用多種結(jié)直腸癌小鼠模型開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示與富含亞油酸的高脂飲食相比，富含硬脂酸的高脂飲食能更顯著地促進(jìn)腸道腫瘤發(fā)生。值得關(guān)注的是，飼喂該飲食的小鼠并未出現(xiàn)肥胖及相關(guān)代謝紊亂，體重與對(duì)照組無(wú)明顯差異，反觀亞油酸組小鼠，卻呈現(xiàn)出明顯的肥胖表型。這一差異清晰表明，硬脂酸促進(jìn)腸道腫瘤發(fā)生的作用，與肥胖相關(guān)通路并無(wú)關(guān)聯(lián)。

圖1：富含硬脂酸的高脂飲食促進(jìn)小鼠模型的腸道腫瘤發(fā)生，但不引發(fā)肥胖及相關(guān)代謝異常

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，硬脂酸并未改變腸道中Lgr5+、Bmi1+等經(jīng)典腸道干細(xì)胞的數(shù)量，卻能顯著促進(jìn)腸上皮細(xì)胞增殖、加速上皮細(xì)胞更新，并誘導(dǎo)潘氏細(xì)胞分化。這一增殖效應(yīng)在小鼠攝入硬脂酸后短短2天內(nèi)即可出現(xiàn)，且能長(zhǎng)期維持——即便后續(xù)停止攝入硬脂酸，其對(duì)腸上皮細(xì)胞增殖的促進(jìn)作用仍未消失，持續(xù)推動(dòng)腸道腫瘤發(fā)生。

圖2：富含硬脂酸的高脂飲食促進(jìn)潘氏細(xì)胞分化及腸上皮細(xì)胞的增殖與更新

為明確硬脂酸的作用途徑，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)無(wú)菌小鼠模型和類器官實(shí)驗(yàn)證實(shí)，硬脂酸對(duì)腸上皮的促增殖作用不依賴腸道菌群，而是直接作用于腸道CD44+上皮細(xì)胞。更重要的是，在人小腸類器官中，硬脂酸同樣能顯著促進(jìn)隱窩形成，這表明該效應(yīng)在人源細(xì)胞中同樣存在，為臨床轉(zhuǎn)化提供了重要支撐。

圖3：硬脂酸促進(jìn)小鼠和人小腸類器官的隱窩形成

研究團(tuán)隊(duì)將目光聚焦于脂肪酸結(jié)合蛋白家族，發(fā)現(xiàn)脂肪酸結(jié)合蛋白5具有特殊表達(dá)模式：它特異性表達(dá)于腸道隱窩中少量Ki67+增殖細(xì)胞。富含硬脂酸的高脂飲食會(huì)顯著增加隱窩中Ki67+脂肪酸結(jié)合蛋白5+雙陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，而在人結(jié)直腸癌組織中，脂肪酸結(jié)合蛋白5的表達(dá)水平也顯著高于正常組織，提示其與腸道腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。

功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，脂肪酸結(jié)合蛋白5是硬脂酸發(fā)揮促瘤作用的核心分子。無(wú)論是使用脂肪酸結(jié)合蛋白5抑制劑SBFI26，還是敲除脂肪酸結(jié)合蛋白5基因，均能有效阻斷硬脂酸誘導(dǎo)的腸上皮細(xì)胞增殖和潘氏細(xì)胞分化，并顯著減少結(jié)直腸癌小鼠模型中的息肉數(shù)量，明確了脂肪酸結(jié)合蛋白5介導(dǎo)硬脂酸促腸道腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵作用。

圖4：抑制脂肪酸結(jié)合蛋白5可減弱富含硬脂酸的高脂飲食誘導(dǎo)的腸上皮增殖、潘氏細(xì)胞分化及腫瘤發(fā)生

這一研究首次闡明了膳食硬脂酸不依賴肥胖加速腸道腫瘤發(fā)生的獨(dú)特機(jī)制，揭示了脂肪酸結(jié)合蛋白5在其中的核心介導(dǎo)作用。硬脂酸廣泛存在于各類日常食品及加工產(chǎn)品中，該研究不僅為理解飲食與腸道腫瘤的關(guān)聯(lián)提供了全新視角，更將脂肪酸結(jié)合蛋白5列為結(jié)直腸癌預(yù)防的潛在靶點(diǎn)。這一發(fā)現(xiàn)提示，限制硬脂酸的過(guò)量攝入，同時(shí)靶向抑制脂肪酸結(jié)合蛋白5相關(guān)通路，有望成為結(jié)直腸癌防控的新方向，為高風(fēng)險(xiǎn)人群提供更精準(zhǔn)的預(yù)防方案，也為相關(guān)藥物研發(fā)奠定了重要實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

Nakata K, Komiyama S, Sekine K, et al. Dietary stearic acid accelerates intestinal tumorigenesis via fatty acid-binding protein 5 without promoting obesity. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. Published online January 28, 2026. doi:10.1016/j.jcmgh.2026.101740

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