免疫檢查點阻斷療法在促纖維增生性黑色素瘤中取得突破性進展

引言

促纖維增生性黑色素瘤是一種罕見的皮膚癌亞型，長期以來缺乏針對性的有效治療方案。然而，近期一項名為SWOG S1512的II期臨床試驗結果，為這類患者帶來了新的希望。研究結果顯示，單藥抗PD-1療法（帕博利珠單抗）在可切除及不可切除的促纖維增生性黑色素瘤中均展現出卓越的療效，這為該療法成為此類患者的標準治療選擇提供了強有力的證據 。

一、促纖維增生性黑色素瘤

促纖維增生性黑色素瘤是一種與長期紫外線暴露高度相關的獨特黑色素瘤亞型，在所有黑色素瘤中占比不足4% 。其組織學特征表現為梭形惡性黑色素細胞散布于致密的膠原間質（促纖維增生）中，并可分為純促纖維增生型（促纖維增生成分≥90%）和混合促纖維增生型（促纖維增生成分<90%）兩種亞型 。這種亞型通常不表達BRAF或NRAS的經典致癌突變，而是常見NF1功能缺失突變以及MAPK和PI3K信號通路改變。

最關鍵的是，基因組分析顯示，促纖維增生性黑色素瘤的平均腫瘤突變負荷高達每兆堿基77個突變，顯著高于其他黑色素瘤亞型的每兆堿基35個突變。高腫瘤突變負荷與產生新抗原的可能性更高相關，從而可能對免疫治療產生更好的應答。此前的回顧性分析已提示，晚期促纖維增生性黑色素瘤患者接受抗PD-1/PD-L1單藥治療的客觀緩解率高達70%，其中32%的患者達到完全緩解。

二、SWOG S1512試驗設計

基于上述背景，SWOG S1512試驗旨在前瞻性評估抗PD-1療法在促纖維增生性黑色素瘤兩個患者隊列中的應用：隊列A為I-III期可手術切除疾病，隊列B為晚期/轉移性不可切除疾病 。試驗設計有意選擇了帕博利珠單抗單藥治療，其假設正是基于促纖維增生性黑色素瘤的高腫瘤突變負荷和已有的免疫細胞浸潤，預計會產生高應答率。

隊列A（可切除疾病）結果：新輔助治療帶來高病理完全緩解率

在隊列A中，28名符合條件的I-III期促纖維增生性黑色素瘤患者接受了每3周一次、共3劑的帕博利珠單抗新輔助治療，隨后進行手術切除。患者中位年齡為75歲。

影像學/臨床應答：在基線有可測量疾病的25名患者中，有12名（48%）在第9周的評估點出現影像學或臨床應答，其中4名（16%）為完全緩解，8名（32%）為部分緩解。

病理學應答：在接受手術切除的27名患者中，意向治療人群的病理完全緩解率達到71%（28名患者中的20名），達到了預設的主要終點。值得注意的是，純促纖維增生型和混合促纖維增生型組織學均觀察到高病理完全緩解率。

生存結果：接受手術切除患者的3年無復發生存率為74%，3年總生存率為87% 。3年黑色素瘤特異性生存率高達95% 。特別需要指出的是，根據試驗設計，所有患者均未接受任何輔助治療，這進一步強化了新輔助治療獲益的證據。

隊列B（不可切除疾病）結果：單藥治療實現高且持久的應答

在隊列B中，27名患有不可切除的局部晚期或轉移性促纖維增生性黑色素瘤的患者接受了長達2年的帕博利珠單抗治療 。患者中位年齡同樣為75歲。

應答率：客觀緩解率高達89%，完全緩解率為37% 。完全緩解主要見于局部晚期和M1b期疾病患者，而M1c期患者主要觀察到部分緩解，但這些部分緩解同樣持久，7名M1c期部分緩解患者中僅有1名后續出現疾病進展。

生存結果：3年無進展生存率為72%，3年總生存率為84% 。

安全性：10名患者（37%）發生了3級或4級不良事件，最常見的是疲勞、腹瀉、皮疹和瘙癢，這與PD-1阻斷治療的預期毒性一致。共有9名患者因不良事件中止治療。

生物標志物與基因組分析

試驗中對兩個隊列均進行了可選的治療中活檢和基因組分析。

早期活檢：在隊列A中，早期活檢顯示39%的樣本出現病理應答，低于后期手術切除時的病理完全緩解率。在隊列B中，73%的早期活檢樣本顯示病理應答。

腫瘤突變負荷：基因組分析確認了兩個隊列均具有高腫瘤突變負荷，隊列A和隊列B的中位TMB分別為每兆堿基62.8和82.1個突變。除常見的NF1功能缺失突變外，還發現了ROS1、KMT2A、CDKN2A和TP53的復發性突變。

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三、與現有標準療法的比較及臨床意義

盡管是單藥治療，但帕博利珠單抗在促纖維增生性黑色素瘤中表現出的療效，與在非促纖維增生性皮膚黑色素瘤中使用的雙重免疫檢查點阻斷新輔助療法相比毫不遜色，甚至更優。

新輔助治療對比：隊列A中單藥新輔助治療的病理完全緩解率（71%）優于非促纖維增生性黑色素瘤中伊匹木單抗聯合納武利尤單抗新輔助治療的主要病理緩解率（59%）以及瑞拉利單抗聯合納武利尤單抗的完全病理緩解率（57%）。

晚期治療對比：隊列B中單藥治療的3年無進展生存率和總生存率（72%和84%）也優于伊匹木單抗聯合納武利尤單抗（39%和58%）以及瑞拉利單抗聯合納武利尤單抗（31.8%和54.6%）在晚期黑色素瘤中的歷史數據。

考慮到雙重檢查點阻斷（尤其是聯合抗CTLA-4療法）發生免疫相關不良事件的風險更高，而SWOG S1512試驗納入的患者多為老年人群，因此單藥治療良好的耐受性是一個重要的考量因素。

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結語

SWOG S1512試驗的數據支持單藥PD-1阻斷療法成為許多晚期促纖維增生性黑色素瘤患者的首選標準治療，同時也是高風險可切除促纖維增生性黑色素瘤患者高效的新輔助治療選擇。

盡管安全性良好，醫生仍需警惕對這一老年患者群體不良事件的監測，尤其是考慮到圍手術期免疫治療的使用日益增加。對于某些特定患者，如M1c期疾病患者、高負荷癥狀性疾病的患者或M1d期疾病患者，仍應考慮雙重檢查點療法。此外，雖然新輔助療法對I-II期疾病患者可能有前景，但它可能導致許多僅通過手術即可治愈的患者過度治療。未來的研究需要識別出最能從新輔助方法中獲益的高風險I-II期患者。

總體而言，這項研究標志著對促纖維增生性黑色素瘤這一罕見但侵襲性亞型的治療邁出了重要一步，確立了免疫檢查點抑制劑單藥治療在其管理中的核心地位。

參考資料：

Immune checkpoint blockade in desmoplastic melanoma. Nat Cancer. 2026 Feb 6.

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