Nature重磅 | 基于1.1萬人社區(qū)隊(duì)列的AD病理全景圖譜：血漿p-Tau217揭示疾病真實(shí)流行率

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AD病理流行率被重新定義。

來源期刊：

Nature

原文標(biāo)題：Prevalence of Alzheimer’s disease pathology in the community

隨著靶向β-淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體（如Lecanemab和Donanemab）獲批用于阿爾茨海默病（AD）的疾病修飾治療（DMT），精準(zhǔn)識別AD神經(jīng)病理改變（AD neuropathological changes, ADNCs）已成為臨床實(shí)踐的關(guān)鍵[1]。然而，既往關(guān)于AD病理流行率的數(shù)據(jù)多來自富集了認(rèn)知障礙患者的臨床隊(duì)列或小樣本研究，缺乏能夠代表廣泛社區(qū)人群的大樣本數(shù)據(jù)。

2026年2月，挪威Stavanger大學(xué)醫(yī)院Dag Aarsland團(tuán)隊(duì)在

Nature

這是迄今為止最大規(guī)模的關(guān)于AD病理的社區(qū)人群研究。其結(jié)果修正了既往基于Meta分析的流行病學(xué)估算，為評估全球AD疾病負(fù)擔(dān)和DMT適用人群提供了更為精確的依據(jù)。

圖1 研究發(fā)布截圖

1. 研究設(shè)計(jì)與方法學(xué)特征

▌1.1 研究隊(duì)列

研究納入了HUNT研究（Tr?ndelag Health Study）的兩個子隊(duì)列：

• HUNT3子集：納入2537名年齡在58~69.9歲之間的參與者。

• HUNT4 70+子集：納入8949名年齡在70歲及以上的參與者。

• 總樣本量：共計(jì)11486人。其中，70歲以上人群接受了標(biāo)準(zhǔn)化的臨床認(rèn)知評估（診斷分類為：認(rèn)知未受損、輕度認(rèn)知障礙MCI、癡呆）。

▌1.2 生物標(biāo)志物與截?cái)嘀翟O(shè)定

研究采用血漿p-Tau217（ALZpath p-Tau 217 Advantage PLUS, Quanterix）作為ADNC的替代標(biāo)志物。依據(jù)“全球阿爾茨海默病CEO倡議”（Global CEO Initiative on Alzheimer's Disease）的建議，研究采用了雙截?cái)嘀担═wo cut-off）策略：

• 排除截?cái)嘀担?lt;0.40 pg/ml）：具有95%的靈敏度，用于排除AD病理（Rule-out）。

• 確診截?cái)嘀担ā?.63 pg/ml）：具有95%的特異度，用于確認(rèn)AD病理（Rule-in）。

• 中間區(qū)（Intermediate Zone）：介于0.40至0.63pg/ml之間的數(shù)值，視為結(jié)果不確定（需進(jìn)一步確證）。

2. 核心研究結(jié)果

▌2.1 ADNC在不同年齡層的流行率

數(shù)據(jù)顯示，ADNC（定義為p-Tau217≥0.63pg/ml）的患病率隨年齡增長呈顯著上升趨勢：

• 58~69.9歲組：患病率低于8%。

• 70歲以上總體：加權(quán)患病率為33.4%。

• 90歲以上組：患病率高達(dá)65.2%（95% CI: 60.3~68.9%）。

• 中間區(qū)比例：依年齡不同，約13.5%~27.6%的參與者處于中間區(qū)，這部分人群的病理狀態(tài)尚需進(jìn)一步明確（如通過CSF或PET）。

▌2.2 AD連續(xù)譜（AD Continuum）的構(gòu)成

在70歲及以上的老年人群中，研究者描繪了AD臨床連續(xù)譜的具體分布比例：

• 前驅(qū)期AD（Prodromal AD）：占總?cè)巳旱?strong>10.4%（MCI且病理陽性）。

• AD癡呆（AD Dementia）：占總?cè)巳旱?strong>9.8%（癡呆且病理陽性）。

▌2.3 臨床診斷與病理的一致性分析

研究揭示了臨床表型與生物標(biāo)志物特征之間的非完全重疊關(guān)系。在70歲以上人群中：

• 癡呆患者：僅60%（95% CI: 57.0~62.8%）為確定的ADNC陽性（即AD癡呆）；值得注意的是，有19.4%的癡呆患者p-Tau217低于排除截?cái)嘀担?lt;0.40pg/ml），提示其癡呆病因并非AD。

• MCI患者：32.6%為ADNC陽性，而41%為ADNC陰性（已排除AD病理）。

• 認(rèn)知未受損者（CU）：23.5%檢出ADNC陽性，即存在隱匿的病理改變。

▌2.4 與既往Meta分析數(shù)據(jù)的對比

本研究結(jié)果與Gustavsson等[3]人（2023）發(fā)表的綜述數(shù)據(jù)存在顯著差異，突顯了社區(qū)隊(duì)列與臨床隊(duì)列的不同：

• AD癡呆患病率（高齡組）：本研究顯示85~89歲人群AD癡呆患病率為25.2%，顯著高于綜述報道的7.1%。

• 臨床前AD患病率（低齡組）：本研究顯示70~74歲人群臨床前AD患病率約為7.6%~7.9%，遠(yuǎn)低于綜述報道的22%左右。

• 解釋：作者認(rèn)為，既往綜述納入的隊(duì)列可能過度招募了具有AD高危因素的認(rèn)知正常者（導(dǎo)致低齡組臨床前AD高估），同時招募的高齡癡呆患者不足（導(dǎo)致高齡組AD癡呆低估）。

3. 臨床轉(zhuǎn)化意義與影響因素

▌3.1 疾病修飾治療（DMT）適用人群估算

基于當(dāng)前的DMT藥物（如Lecanemab/Donanemab）適用標(biāo)準(zhǔn)（MCI或輕度癡呆，且證實(shí)存在AD病理），并考慮相關(guān)禁忌癥，研究模型顯示：在70歲及以上的人群中，約11%（加權(quán)估計(jì)值為11.1%）符合接受DMT治療的資格。具體篩選流程顯示，在8949名70歲以上參與者中，最終有909人（10.2%）符合DMT資格。

▌3.2 影響p-Tau217水平及ADNC流行率的相關(guān)因素

• APOE基因型：存在顯著的劑量效應(yīng)。攜帶2個ε4等位基因者的ADNC流行率為64.6%，攜帶1個者為46.4%，而不攜帶者僅為27.1%。

• 受教育程度：低受教育程度（小學(xué)教育）與更高的ADNC流行率相關(guān)，且這種差異隨年齡增長而擴(kuò)大，支持認(rèn)知儲備理論。

• 腎功能（eGFR）：研究發(fā)現(xiàn)eGFR與血漿p-Tau217呈負(fù)相關(guān)。分段回歸分析顯示，當(dāng)eGFR低于51ml/min/1.73m2時，eGFR每下降一個單位，p-Tau217濃度顯著上升。

注：即便在調(diào)整了eGFR后，ADNC與認(rèn)知狀態(tài)的關(guān)聯(lián)依然穩(wěn)健，但在臨床解讀腎功能不全患者的血漿結(jié)果時需謹(jǐn)慎。

• 共病因素：在調(diào)整了年齡、性別、APOE基因型及腎功能后，心血管疾病、糖尿病、癌癥等軀體共病與ADNC無顯著關(guān)聯(lián)。

▌3.3 性別差異

在80~89歲年齡段，男性ADNC的估計(jì)流行率略高于女性，這主要?dú)w因于男性中早期AD（臨床前和前驅(qū)期）的比例較高。但在各年齡段中，AD癡呆的流行率未見顯著性別差異。這一發(fā)現(xiàn)不支持既往部分研究關(guān)于女性ADNC患病率更高的結(jié)論。

4. 研究局限性

• 種族單一性：研究人群主要為挪威白人（非白人比例<5%），結(jié)論推廣至其他種族需謹(jǐn)慎。

• 中間區(qū)結(jié)果：本研究采用雙截?cái)嘀捣ǎ瑢?dǎo)致約13.5~27.6%的樣本落入中間區(qū)，未被明確歸類。在理想的臨床情境中，這部分人群需要進(jìn)一步進(jìn)行腦脊液或PET檢查確認(rèn)。

• 橫斷面設(shè)計(jì)：研究無法直接反映個體病理隨時間的縱向變化。

5. 結(jié)論

本研究證實(shí)，在社區(qū)人群中，AD神經(jīng)病理改變的流行率隨年齡急劇增加。研究數(shù)據(jù)表明，與既往認(rèn)知相比，高齡老年人中的AD癡呆負(fù)擔(dān)更重，而低齡老年人中的臨床前AD比例較低。對于70歲以上人群，約11%可能符合當(dāng)前DMT藥物的治療標(biāo)準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ashton NJ, Brum WS, Di Molfetta G, et al. Diagnostic Accuracy of a Plasma Phosphorylated Tau 217 Immunoassay for Alzheimer Disease Pathology. JAMA Neurol. 2024;81(3):255-263.

[2]Aarsland D, Sunde AL, Tovar-Rios DA, et al. Prevalence of Alzheimer's disease pathology in the community. Nature. 2026;650(8100):182-186.

[3]Gustavsson A, Norton N, Fast T, et al. Global estimates on the number of persons across the Alzheimer's disease continuum. Alzheimers Dement. 2023;19(2):658-670.

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