Cell Rep丨焦仁杰/魏傳賢研究組揭示Hippo通路感知α-酮戊二酸并調控器官尺寸的機制

多細胞生物如何控制器官尺寸大小是生物學中最基礎的問題之一。 Hippo 信號通路通過調節細胞增殖、凋亡和干細胞自我更新能力 在器官尺寸調控中發揮核心作用 ，其活性與代謝密切相關。 α- 酮戊二酸 （ α-Ketoglutarate , α-KG ） 同時參與三羧酸循環和谷氨酸代謝，是 連接碳 - 氮代謝的關鍵代謝物，其水平是機體代謝狀態的重要指標 。 目前尚不清楚 Hippo 通路能否通過感知 α- 酮戊二酸 水平以精確調控器官尺寸。

近日， Cell Reports 在線發表 廣州醫科大學霍夫曼免疫研究所 焦仁杰 / 魏傳賢 團隊 題為

α-Ketoglutarate couples cellular metabolism to developmental growth via hydroxylation-dependent degradation of Yorkie

為鑒定 Hippo 通路的新代謝調控因子， 該研究 對 723 個代謝相關基因進行遺傳篩選，發現 dOgdh 負向調控 Hippo 通路 。 dOgdh 是三羧酸循環中的一個關鍵酶，負責將底物 α- KG 轉化為琥珀酰輔酶 A 。 在線蟲、果蠅和小鼠中，敲低 ogdh-1 / dOgdh / OGDH 均導致 α-KG 水平上升 。 因此，研究人員探究了 α-KG 是否調控 Hippo 通路，發現 Hippo 通路靶基因表達量及 Yki 蛋白 量 與 α-KG 水平呈 負 相關 。機制研究表明 α-KG 促進 Yki 的蛋白酶體途徑降解，該作用不依賴于 Wts 介導的磷酸化和 mTOR 信號通路，而是通過促進 Yki 的脯氨酸羥基化和 泛素化實現 。該研究進一步鑒定了 介導 Yki 脯氨酸羥基化的酶 PH4αEFB 以及 α-KG 調控 Yki 中關鍵的脯氨酸羥基化位點 ，并證明了該調控機制的保守性。 功能研究發現， Yki 關鍵 羥基化位點 的 突變導致 其蛋白累積，并引起 Hippo 通路靶基因的過度激活以及器官尺寸的增大 。 綜上所述，該研究闡明了 Hippo 通路感知 α-KG 水平的 機制及其生理功能，為深入理解 Hippo 通路與代謝之間的互作 提供了重要補充。 同時，鑒于 α-KG 及其衍生物的口服安全 性 ， 該研究 可能為相關疾病提供新的治療方案。

廣州醫科大學霍夫曼免疫研究所 焦仁杰 / 魏傳賢 團隊 何濤 博士和 碩士研究生 曾湧昌 為該論文共同第一作者 ， 焦仁杰 教授和 魏傳賢 副研究員 為該論文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116922

制版人：十一

BioArt

Med

Plants

人才招聘

學術合作組織

（*排名不分先后）

轉載須知

【非原創文章】本文著作權歸文章作者所有，歡迎個人轉發分享，未經作者的允許禁止轉載，作者擁有所有法定權利，違者必究。