Science?｜“棄車保帥”：衰老的肌肉干細胞如何犧牲“功能”換取“生存”？

撰文｜Qi

在人類追求健康長壽的征途上，衰老始終是一個核心謎題。為何年輕時受傷后愈合迅速，年老后恢復卻變得遲緩？答案可能隱藏在那些負責修復我們身體的“種子細胞”——成體干細胞之中。其中，骨骼肌中的肌肉干細胞（Muscle Stem Cells,MuSCs）是維持肌肉再生能力的關鍵，其衰老最明確的表型之一便是從靜息狀態激活并進入細胞周期的速率變慢，導致肌肉受損后的再生效率降低。目前，對年輕與衰老肌肉干細胞開展的轉錄組學分析顯示，細胞周期通路和增殖通路是變化最為顯著的通路之一【1,2】。然而，衰老與肌肉干細胞激活速率減慢之間的直接機制關聯，目前仍未被完全闡明。

近日，來自斯坦福大學醫學院的Thomas A. Rando團隊在Science雜志上發表了一篇題為

Cellular survivorship bias as a mechanistic driver of muscle stem cell aging

該團隊首先對從年輕（3月齡）和老年（22月齡）小鼠中分離出的靜息態MuSCs進行了全轉錄組測序分析。結果顯示，已知的腫瘤抑制因子Ndrg1在老年MuSCs中的表達量達到了年輕細胞的3.5倍，但NDRG1的高表達是否就是導致老年干細胞激活遲緩的原因呢？為了證明這點，該團隊構建了MuSCs特異性條件性敲除NDRG1的小鼠模型（稱為NDRG1-cKO小鼠），誘導肌肉損傷后，老年NDRG1-cKO小鼠肌肉中的MuSCs被激活的比例大幅增加，同樣接近年輕水平，提示NDRG1是老年MuSCs激活遲緩和再生功能下降的一個關鍵驅動因子，移除它，能在很大程度上逆轉這些衰老表型。

既然NDRG1如此“拖后腿”，為何進化沒有淘汰它，反而讓它在老年細胞中高表達？該團隊提出了一個大膽的假設，NDRG1的高表達可能并非全無益處，它或許在生存方面賦予了衰老干細胞某種優勢。為證明該假設，他們開始檢測NDRG1缺失對干細胞生存的影響。首先，在體外激活壓力下，衰老NDRG1-cKO MuSCs的細胞死亡率高于野生型對照，其次，在肌肉單次損傷后21天，當再生完成，干細胞應回歸靜息狀態以維持干細胞池數量，但衰老NDRG1-cKO小鼠肌肉中靜息的MuSCs數量顯著減少。此外，當研究者對同一塊肌肉進行了兩次連續損傷后發現，在第一次損傷后再生能力更強的老年NDRG1-cKO小鼠，在應對第二次損傷時表現出肌肉再生嚴重缺陷。這些結果表明NDRG1雖然降低了老年MuSCs的工作效率，但提高了它們的生存能力，確保了干細胞池在反復損傷壓力下不至于耗竭。

那么，這種“權衡”只存在于衰老個體中嗎？該團隊進一步在年輕小鼠中敲除了NDRG1并追蹤至老年。這些小鼠年老時體內的MuSCs總數比正常老年鼠更少，并且在單次損傷后就表現出再生延遲。這表明NDRG1在年輕時期對于維持干細胞池的長期穩定同樣重要。

NDRG1是如何同時調控“激活”與“生存”呢？通過對老年野生型和NDRG1-cKO小鼠MuSCs的轉錄組、基因集富集分析和蛋白免疫印跡分析，發現敲除NDRG1后，衰老MuSCs中PI3K-AKT-mTOR通路的活性顯著增強。更重要的是，當使用mTOR抑制劑雷帕霉素處理這些細胞時，其被增強的激活速度又被拉回正常水平。

綜上，這項工作證明了衰老的肌肉干細胞選擇上調NDRG1、抑制mTOR，犧牲“即時修復能力”來換取“長期生存機會”，這并非簡單的功能失靈，而是一種兩害相權取其輕的生存策略。這一發現為抗衰老干預帶來了重要啟示，即如果不加區分地持續抑制NDRG1或激活mTOR，可能會在短期內改善再生，卻可能透支干細胞的長期生存潛力，導致后續修復能力崩潰。未來應致力于改善整體的衰老微環境，降低細胞生存壓力，從而讓干細胞在生存與功能間取得更好的平衡。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ads9175

制版人： 十一

參考文獻

1. J. O. Brett et al.,Nat. Metab. 2, 307–317 (2020).

2. D. I. Benjamin et al.,Cell Metab. 35, 472–486.e6 (2023).

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