聚焦中國(guó)帕金森病癥狀波動(dòng)治療困境，多中心研究證實(shí)雙方案安全有效

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2025年11月19日，一項(xiàng)覆蓋中國(guó)12家醫(yī)院的多中心、前瞻性研究成果正式發(fā)布，針對(duì)帕金森病（PD）患者長(zhǎng)期治療后常見的劑末現(xiàn)象（WO）難題，首次驗(yàn)證了左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋（LCE）直接轉(zhuǎn)換治療與左旋多巴/芐絲肼（LB）聯(lián)合低劑量普拉克索（PPX）治療在中國(guó)患者中的有效性與安全性。研究表明，兩種方案均能顯著縮短患者“關(guān)期”（癥狀復(fù)發(fā)/加重時(shí)段）、延長(zhǎng)“開期”（運(yùn)動(dòng)功能正常時(shí)段），且同步改善WO癥狀、睡眠質(zhì)量、抑郁狀態(tài)及生活質(zhì)量，為中國(guó)PD癥狀波動(dòng)患者提供了兼具循證依據(jù)與實(shí)操性的治療選擇。

帕金森病作為常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，中國(guó)65歲及以上人群患病率達(dá)1.7%，預(yù)計(jì)2030年患者總數(shù)將接近全球半數(shù)。左旋多巴是治療PD運(yùn)動(dòng)癥狀的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但長(zhǎng)期使用后，約45%的患者在5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)劑末現(xiàn)象，10年以上患者幾乎均面臨該問題——表現(xiàn)為服藥后療效逐漸衰退，下次服藥前震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩等癥狀復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響患者日常生活與社交能力，甚至導(dǎo)致生活質(zhì)量斷崖式下降。

此前，針對(duì)中國(guó)PD癥狀波動(dòng)患者的專屬治療數(shù)據(jù)相對(duì)匱乏，尤其是低劑量普拉克索的療效與LCE直接轉(zhuǎn)換方案的安全性，尚未有針對(duì)性臨床驗(yàn)證。為填補(bǔ)這一空白，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)12家醫(yī)院開展專項(xiàng)研究，為臨床決策提供本土化循證支持。

該論文第一作者為南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院于翠玉，通訊作者為南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院劉衛(wèi)國(guó)教授。

科學(xué)設(shè)計(jì)驗(yàn)證：雙方案并行，覆蓋不同患者需求

本研究采用隨機(jī)、開放標(biāo)簽、觀察性設(shè)計(jì)，共納入140例接受穩(wěn)定LB治療但仍出現(xiàn)癥狀波動(dòng)的中國(guó)PD患者，按3:2比例分為L(zhǎng)CE組（84例）與LB+PPX組（56例），治療周期為8周（含4周滴定期與4周維持期）。

• LCE組：采用直接轉(zhuǎn)換方案，在保持原有左旋多巴劑量及給藥頻率保持不變的前提下，將LB轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)CE制劑；若滴定期內(nèi)需增加左旋多巴劑量時(shí)，首選增加LCE給藥頻率（3-5次/日）；需減少劑量時(shí)，首選減少LB劑量。最終左旋多巴日劑量控制在100mg-750mg范圍內(nèi)。

• LB+PPX組：在原有LB治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合低劑量普拉克索（初始0.125mg/次、每日3次，根據(jù)患者應(yīng)答情況調(diào)整，維持日劑量0.125-1.5mg）。

研究設(shè)置了全面的療效/安全性評(píng)估體系：以治療8周后每日關(guān)期（OFF時(shí)間）較基線的變化為主要終點(diǎn)，同時(shí)通過每日開期（ON時(shí)間）較基線的變化以及劑末現(xiàn)象問卷-19項(xiàng)（WOQ-19）、MDS統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表（MDS-UPDRS）第1部分-日常生活中的非運(yùn)動(dòng)癥狀(nM-EDL)、帕金森病生活質(zhì)量問卷（PDQ-39）、帕金森病睡眠量表-2（PDSS-2）、Beck抑郁量表（BDI）和臨床總體印象變化（CGI-C）等多維度評(píng)估治療獲益，并嚴(yán)格監(jiān)測(cè)不良事件及實(shí)驗(yàn)室等指標(biāo)變化。

核心結(jié)果亮眼：雙方案療效相當(dāng)，安全性良好

研究最終完成128例患者隨訪（LCE組79例，PPX組49例），結(jié)果顯示兩種方案均達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)：

1.顯著縮短“關(guān)”期時(shí)間且等效：治療8周后，LCE組每日“關(guān)”期縮短1.76±1.70小時(shí)，“開”期延長(zhǎng)1.62±1.59小時(shí)；LB+PPX組每日“關(guān)期”縮短1.51±1.60小時(shí)，“開期”延長(zhǎng)1.38±1.65小時(shí)，兩組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值分別為0.414、0.412），且均顯著優(yōu)于基線水平（P<0.001）。

2.改善WO癥狀：治療8周后，LCE與LB+PPX方案均改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)（圖1）。LCE組和PPX組超過80%的患者報(bào)告以下癥狀得到改善：動(dòng)作遲緩、全身僵硬、靈活性下降、震顫及起身困難。對(duì)于非運(yùn)動(dòng)性癥狀波動(dòng)，LCE組和PPX組超過60%的患者報(bào)告以下癥狀得到改善（圖1）：情緒改變、麻木、疼痛、酸痛及焦慮。

圖1 兩組患者治療8周后各類癥狀波動(dòng)表現(xiàn)的改善率（%）

3.多維度獲益同步實(shí)現(xiàn)：除WO癥狀改善外，兩組患者的睡眠質(zhì)量、抑郁狀態(tài)及生活質(zhì)量均較基線情況得到顯著提升，且兩組間上述維度改善幅度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（分別為p=0.939、p=0.528、p=0.140）。此外，兩組超過90%的患者通過CGI-C自評(píng)癥狀改善，在改善程度分布上兩組存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.049）：LCE組報(bào)告“顯著改善”和“大幅改善”的患者比例高于PPX組，而報(bào)告“輕微改善”和“無(wú)變化”的患者比例低于PPX組（圖2）。兩組均無(wú)患者報(bào)告癥狀加重。

圖2 治療8周后CGI-C評(píng)估結(jié)果

4.幻覺與精神癥狀亞項(xiàng)組間差異顯著：兩種治療方案對(duì)MDS-UPDRS第1部分的13個(gè)亞項(xiàng)評(píng)分均無(wú)顯著影響，且其中12個(gè)亞項(xiàng)的變化在兩組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；但兩組在“幻覺與精神癥狀”亞項(xiàng)評(píng)分的變化上存在顯著差異（p<0.001）：LCE組該亞項(xiàng)評(píng)分略有降低，而PPX組略有升高。這一結(jié)果并不意外，因?yàn)榛糜X是長(zhǎng)期接受多巴胺受體激動(dòng)劑治療患者的常見不良事件。因此，對(duì)于長(zhǎng)期接受PPX治療的患者需密切監(jiān)測(cè)幻覺的發(fā)生。

5.安全性與耐受性優(yōu)異：LCE組不良事件發(fā)生率僅7.59%，主要為尿色改變、輕度異動(dòng)癥等；LB+PPX組不良事件發(fā)生率14.29%，以頭暈、失眠為主，所有不良事件均為輕度且可耐受，無(wú)嚴(yán)重不良事件報(bào)告。其中LCE組僅1例患者出現(xiàn)輕度異動(dòng)癥，通過減少給藥頻率后緩解，證實(shí)直接轉(zhuǎn)換方案無(wú)需降低劑量即可安全使用。

臨床價(jià)值重大：為個(gè)體化治療提供中國(guó)依據(jù)

作為首個(gè)聚焦中國(guó)PD癥狀波動(dòng)患者的多中心研究，同時(shí)也是首個(gè)對(duì)比LCE直接轉(zhuǎn)換與低劑量PPX聯(lián)合方案的臨床探索，本研究具有重要實(shí)踐意義：

• 填補(bǔ)了中國(guó)人群專屬治療數(shù)據(jù)空白，證實(shí)兩種方案均適用于中國(guó)PD癥狀波動(dòng)患者，為臨床指南更新提供本土化循證支持；

• 兩種方案各具優(yōu)勢(shì)：LCE直接轉(zhuǎn)換無(wú)需聯(lián)合額外藥物，給藥便捷，適合希望簡(jiǎn)化用藥方案的患者；低劑量PPX聯(lián)合方案則為不耐受高劑量藥物或存在LCE使用禁忌的患者提供了替代選擇，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療覆蓋；

• 明確了LCE直接轉(zhuǎn)換時(shí)無(wú)需降低左旋多巴劑量的可行性，簡(jiǎn)化了臨床操作流程。

指南指出PD的藥物治療原則應(yīng)“以達(dá)到有效改善癥狀、避免或降低不良反應(yīng)、提高工作能力和生活質(zhì)量”為目標(biāo)的PD用藥的原則。本研究證實(shí)，LCE與LB+PPX治療中國(guó)PD癥狀波動(dòng)患者均有效、安全且耐受性良好。兩種治療方案均能改善癥狀波動(dòng)相關(guān)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、縮短關(guān)期、延長(zhǎng)開期，并提升患者的生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]Yu C, Liu W, Gong A, et al. Levodopa/carbidopa/ entacapone versus levodopa/benserazide plus pramipexole in Chinese patients with Parkinson's disease experiencing wearing off[J]. Front Neurol, 2025,16:1682614.

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