Nature子刊：計劍/黃俊杰等開發小樣本深度學習模型，高效、精準挖掘鮑曼不動桿菌抗菌肽

編輯丨王多魚

排版丨水成文

鮑曼不動桿菌是臨床感染致死率最高的菌種之一，并被世界衛生組織（WHO）列為亟待研究和開發新型抗菌藥物的優先耐藥細菌第一位。多粘菌素是治療鮑曼不動桿菌感染的臨床藥物，但是使用該藥易引發腎毒性，并且已經逐漸發展出細菌耐藥性。因此，針對鮑曼不動桿菌的新抗菌劑研發刻不容緩。

抗菌肽的殺菌機理是裂解細胞膜，不易誘導耐藥性，被認為是下一代抗生素的理想備選藥物。但因鮑曼不動桿菌生存力頑強的特性，其靶向抗菌肽的研發難度大、進展緩慢，目前僅報道百余條相關抗菌肽。

近年來，人工智能（AI）等方法在開發抗菌肽領域獲得巨大成功。2023 年浙江大學計劍、張鵬、趙俊博，中國科學院杭州醫學研究所黃俊杰等在Nature Biomedical Engineering期刊發表論文，開發了SMEP工作流，僅耗時 27 天即從超過 5000 億多肽文庫中挖掘抗菌肽，成功率高達 98.1%【1】。但是已報道抗鮑曼不動桿菌抗菌肽數據過少，直接使用如此少的數據訓練深度學習模型，會造成嚴重的過擬合問題，致使任務失敗。

近日，浙江大學計劍、張鵬、趙俊博，中國科學院杭州醫學研究所黃俊杰原班人馬再度合作，在Nature Communications期刊發表了題為：Discovery of antimicrobial peptides targeting

Acinetobacter baumannii

研究團隊針對鮑曼不動桿菌抗菌肽數據稀缺的問題，結合了預訓練與多步微調技術，開發了小樣本深度學習工作流——FSLSMEP。該工作流集成了分類模型、排序模型以及回歸模型，從多肽理論庫中挖掘鮑曼不動桿菌抗菌肽。

圖1.FSLSMEP概覽

針對每個模型，研究團隊選擇預訓練模型ESM作為基模型，再使用相似數據——綠膿桿菌抗菌肽（1186條）做微調，最后使用鮑曼不動桿菌抗菌肽進行二次微調，分別訓練分類、排序、回歸模型。實驗結果顯示，相比于直接訓練，采用預訓練模型+多步微調訓練，能夠大幅提升每個模塊模型的預測能力。

圖2. 分類、排序、回歸模塊中各模型指標

模型訓練完成后，研究團隊將其串聯為“分類-排序-回歸”工作流，從多肽理論庫（20n）中挖掘強效鮑曼不動桿菌抗菌肽。使用該工作流，分別從六肽（0.64億）、七肽（12.8億）以及八肽（256億）全文庫中挖掘抗菌肽。濕實驗結果表明，91.1%（41/45）的多肽表現抗菌活性。其中，EME7(7) 表現出對抗鮑曼不動桿菌優異的抗菌性能，MIC 達 8 μg/mL。并且，由工作流篩選的多肽與已報道的抗菌肽展現較低相似性，具有新穎性。除抗菌活性外， EME 抗菌肽還表現出較強的殺菌動力學，在 2 小時內就可殺滅 ~109細菌；展現較低的溶血毒性以及細胞毒性，賦予抗菌肽優異的治療窗口。

圖3. 從256億多肽文庫中挖掘抗鮑曼不動桿菌肽

在抗菌肽的殺菌機理探究中，掃描電鏡以及透射電鏡照片顯示，經抗菌肽處理后，細菌出現細胞膜破損、內容物滲出現象，在表型水平證明了抗菌肽的殺菌機理為裂解細菌細胞膜。RNA-seq 結果顯示，經抗菌肽處理后，細菌的細胞膜修復以及氧化應激相關途徑的基因上調，在分子水平證明抗菌肽的殺菌機理為裂解細菌細胞膜。這是一種不易產生耐藥的殺菌機制，而耐藥性實驗也證明，抗菌肽在 10 天細菌培養條件下，沒有產生耐藥性，RNA-seq結果也證明，抗菌肽處理后，細菌耐藥基因未出現上調。

圖4. EME抗菌肽生物活性評價

為驗證工作流的泛化性，研究團隊針對全新菌種白色念珠菌進行從頭開發。使用 657 個白色念珠菌抗菌肽陽性樣本微調模型（替換了 148 個鮑曼不動桿菌抗菌苔數據），分別重新訓練分類-排序-回歸模型。再從包含 12.8 億樣本的七肽全文庫中挖掘 top-10 樣本。濕實驗結果證明，90%（9/10）多肽具有抗菌活性，最強抗菌肽的 MIC 達 16 μg/mL。該結果證明了FSLSMEP具有較強的泛化性，能有效幫助篩選其他數據匱乏的抗菌肽。

最后，研究團隊使用小鼠肺炎動物模型證明 EME7(7) 抗菌肽的體內治療效果，在與臨床藥物多粘菌素 B 的頭對頭比較中，EME7(7) 展現出相媲美的體內治療效果，能夠殺滅超過 95% 的肺部細菌。更值得一提的是，EME7(7) 在體內應用中表現出優于多粘菌素 B 的腎毒性，使其展現出優異的臨床潛力。

圖5. EME抗菌肽體內治療效果與毒性評價

總的來說，在這項工作中，研究團隊結合“預訓練+多步微調”小樣本學習策略開發深度學習模型，首次實現僅利用 148 陽性樣本訓練高預測性模型，從百億級的多肽空間中精準挖掘鮑曼不動桿菌抗菌肽，成功率高達 91.1%（41/45）。濕實驗測試表明，抗菌肽能高效殺滅鮑曼不動桿菌、不易誘導耐藥性并且細胞毒性低；其中，EME7(7) 表現出優于臨床用藥多粘菌素 B 的治療效果，其體內殺菌效率與多粘菌素 B 持平，并且不會誘導腎毒性。這項工作為解決現實中突出存在的小樣本問題場景提供了全新解決范式。

論文鏈接：

1. https://www.nature.com/articles/s41551-022-00991-2

2. https://www.nature.com/articles/s41467-026-69306-2

博士后招聘

PI 簡介：

黃俊杰，中國科學院杭州醫學研究所副研究員，博士生導師，浙江省高層次青年人才，BMEMat 青年編委。主持國自然面上項目、青年項目，浙江省自然重大項目等，參與國家重點研發計劃，浙江省尖兵領雁項目（排名前三）等。近年來以第一/通訊作者在 Nat. Biomed. End., Nat. Commun. 等期刊發表論文 9 篇，授權專利 5 項，另有工作正刊在修。曾獲杭州青山湖材料基因工程青年科學家獎（中國工程院主辦會議）、浙江大學國際聯合學院優秀學術成果獎、浙江大學國際聯合學院年度學術新人獎。研究方向為：1）知識嵌入模型賦能抗菌肽從頭設計；2）分子大模型賦能小分子藥物設計。

招聘專業：

人工智能 （機器學習、深度學習、強化學習、NLP、知識圖譜）、化學、藥學、醫學等相關學科。

崗位要求：

1. 遵紀守法，品學兼優，身心健康。

2. 年齡一般不超過35 歲，應屆博士畢業生或獲博士學位不超過3 年。

3. 具有良好的學術背景和研究基礎，富有發展潛力及團隊合作精神。

4. 專業需符合課題組要求，且能全職從事博士后研究。

5. 有人工智能、大模型、結構預測、抗菌肽、藥物設計等相關研究經驗者優先考慮。

6. 具備獨立開展和完成科研項目能力，發表過學術論文，有基金申請經驗的優先。

7. 對科研工作充滿興趣，善于走出舒適圈，并樂于突破和創新，具有主動思考和解決問題的能力，工作踏實認真，有責任心和團隊合作精神。

崗位待遇：

1. 年薪 30 萬+科研績效獎勵+五險一金單位繳納部分；

2. 課題組提供科研啟動經費及科研所需的辦公和實驗場地；

3. 享受食堂餐補、工會福利、醫院 VIP 體檢、落戶、子女入學入托等相關待遇；

4. 享受杭州市博士后人才政策：應屆生來杭生活補貼 10 萬元，租房補貼 2500 元/月，科研項目經費 1:1 配套（中國博士后科學基金和省級博士后項目）。更多政策待遇詳見“人才杭州”微信小程序。

5. 單位預留事業編制遴選優秀博士后出站留所，可享受博士后留杭補貼 40 萬元，申請杭州市 D 類人才享受購房補貼 100 萬元。

國家級博士后人才項目入選者：在上述待遇的基礎上，在站期間年薪提升至 40-50 萬，額外撥付科研經費 50 萬，納入中國科學院特別研究助理崗位體系。出站后直接留所（事業編制），并享受人才引進同等待遇（安家費、科研啟動經費等），推薦申報國家級青年人才項目（指標單列）。

應聘方式：

有意者請將個人簡歷發送至：huangjunjie@him.cas.cn，郵件主題為“姓名+博士后+研究方向”，簡歷中請注明申請者的個人聯系方式，并在郵件中注明預計進站時間。

本招聘長期有效。