限食延壽新路徑？體內(nèi)過(guò)度飽和的蛋白合成業(yè)務(wù)，正在加速你的衰老

在關(guān)于衰老經(jīng)典的“損傷累積”理論中，細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)的逐漸瓦解，常被視為機(jī)體功能衰退的必然結(jié)果。無(wú)論是氧化應(yīng)激，還是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡，老齡細(xì)胞中普遍存在的細(xì)胞器形態(tài)異常，往往被解讀為損傷積累導(dǎo)致的病理改變——即細(xì)胞在生理功能極限下，發(fā)生的結(jié)構(gòu)性被動(dòng)崩塌。

不過(guò)，近期，來(lái)自范德堡大學(xué)的科學(xué)家們，在《Nature》子刊上提出了一個(gè)截然不同的見解：這種看似病理性的結(jié)構(gòu)衰退，其實(shí)是一場(chǎng)“主動(dòng)行為”。面對(duì)衰老，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)一套特定的分子程序，主動(dòng)削弱其負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成的細(xì)胞器——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER），以換取更長(zhǎng)久的生存優(yōu)勢(shì)。

從這張網(wǎng)聊起

要看懂這篇研究到底講了啥，還得先復(fù)習(xí)一下細(xì)胞里的“面積擔(dān)當(dāng)”——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）

它是細(xì)胞內(nèi)最大的膜系統(tǒng)，長(zhǎng)得也很有辨識(shí)度，主要分為兩類：一種是表面附著大量核糖體的片狀結(jié)構(gòu)，主要負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)的合成、折疊和修飾，另一種則是表面光滑的管狀結(jié)構(gòu)，主要負(fù)責(zé)脂質(zhì)代謝、鈣離子儲(chǔ)存以及與其他細(xì)胞器的溝通。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的結(jié)構(gòu)分區(qū)與功能概覽：左側(cè)為表面附著大量紅色顆粒狀核糖體的扁平片狀結(jié)構(gòu)，右側(cè)則延伸為表面光滑無(wú)核糖體的分支管狀結(jié)構(gòu)

在健康的年輕細(xì)胞里，這兩套班子各司其職，確保蛋白質(zhì)生產(chǎn)和脂質(zhì)代謝有序進(jìn)行。但很遺憾，這種好景確實(shí)難抵歲月消磨。隨著衰老，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)發(fā)生以下三大變化：

No.1

體積嚴(yán)重縮水

相比年輕細(xì)胞，衰老細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的總體積和細(xì)胞內(nèi)覆蓋面積均明顯減少，縮減幅度高達(dá)80%，這種結(jié)構(gòu)上的大幅縮水，直接導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能承載力下降，使其在維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)及核心代謝上的能力大打折扣。

圖注：衰老導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)占有率顯著下降

No.2

形態(tài)從片狀坍塌為管狀

更為致命的在于其內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化。在年輕細(xì)胞中占據(jù)主導(dǎo)、負(fù)責(zé)生產(chǎn)蛋白質(zhì)的整齊致密的“片狀”結(jié)構(gòu)，在衰老過(guò)程中逐漸喪失，取而代之的是一種稀疏、散亂的“管狀”網(wǎng)絡(luò)

圖注：線蟲下皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)超微結(jié)構(gòu)的衰老演變

No.3

功能轉(zhuǎn)變

形態(tài)的變化也直接引發(fā)了細(xì)胞功能的轉(zhuǎn)型。研究發(fā)現(xiàn)，老年細(xì)胞中負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)合成、折疊及質(zhì)量控制的功能蛋白組（如伴侶蛋白、加工酶）數(shù)量集體縮減。與此同時(shí)，與脂質(zhì)代謝相關(guān)的蛋白比例則相對(duì)上升。

圖注：衰老導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白組的功能重心轉(zhuǎn)型

這種向脂質(zhì)代謝的異常偏移，一方面會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)加工能力的萎縮，導(dǎo)致大量垃圾蛋白無(wú)法被及時(shí)清理，造成堆積[2]；另一方面，這更容易使脂肪在不該堆積的地方掛果，從而引發(fā)代謝紊亂和異位脂肪堆積[3]，誘發(fā)慢性炎癥風(fēng)險(xiǎn)[4]，由內(nèi)向外加速全身各器官的衰老進(jìn)程

不僅如此，以上這些變化并非線蟲所獨(dú)有，從單細(xì)胞酵母到高等哺乳動(dòng)物，科學(xué)家們依然觀察到了高度一致的現(xiàn)象。就是說(shuō)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重塑（縮減、變形），很有可能是衰老的普遍特征。

圖注：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)重塑是哺乳動(dòng)物衰老的保守特征（小鼠涉及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白處理功能的關(guān)鍵蛋白在衰老過(guò)程中普遍下調(diào)）（紫）

未老先衰中的長(zhǎng)壽奧秘

面對(duì)此類跨物種的普遍現(xiàn)象，你是不是已經(jīng)腦補(bǔ)出了一副“歲月催人老”的無(wú)奈感？但其實(shí)嘛……這并不是形勢(shì)所迫，而是細(xì)胞為了應(yīng)對(duì)衰老，自己主動(dòng)選的！

這種主動(dòng)權(quán)掌握在一種名為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（ER-phagy）的細(xì)胞程序手中。在此過(guò)程中，細(xì)胞并非消極地任由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受損，它會(huì)通過(guò)特定的蛋白來(lái)識(shí)別那些多余或受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)部分，然后把它們打包送進(jìn)溶酶體徹底降解。

圖注：如果人為阻斷這一過(guò)程，衰老個(gè)體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)就不會(huì)發(fā)生體積縮小（當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬被阻斷后，老年線蟲的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)依然保持著非常清晰、致密的網(wǎng)絡(luò)，亮度遠(yuǎn)高于左邊的對(duì)照組）

誒？按常理說(shuō)，主動(dòng)拆掉好端端的細(xì)胞器，不就是在給自己造成損傷嗎？別急著下結(jié)論，在那些長(zhǎng)壽生物眼中，這可是筆穩(wěn)賺不賠的生意，正是這種看似折損的行為，反倒是開啟長(zhǎng)壽紅利“入場(chǎng)券”：

無(wú)論是通過(guò)抑制胰島素信號(hào)通路（daf-2突變體），還是抑制mTOR通路（raga-1突變體）而獲得超長(zhǎng)壽命的線蟲，其內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在成年早期，就已提前呈現(xiàn)出了“未老先衰”的管狀化和收縮形態(tài)。但如果強(qiáng)行阻止這種“未老先衰”，讓這些長(zhǎng)壽個(gè)體的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)保持年輕態(tài)的飽滿，它們的壽命紅利則會(huì)瞬間蕩然無(wú)存

圖注：在daf-2和raga-1這兩類經(jīng)典的長(zhǎng)壽模型中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)在成年早期便主動(dòng)發(fā)生了形態(tài)重構(gòu)：原本致密的片狀網(wǎng)絡(luò)被拆除，轉(zhuǎn)變?yōu)橄∈璧墓軤罱Y(jié)構(gòu)

既然這是一種受到嚴(yán)格調(diào)控的生理過(guò)程，那么細(xì)胞內(nèi)部必然存在特定的分子來(lái)負(fù)責(zé)具體的感知與執(zhí)行這套自噬程序。通過(guò)對(duì)一系列候選介導(dǎo)因子的驗(yàn)證，研究人員在皮下組織里，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)參與者——跨膜蛋白TMEM-131

作為這場(chǎng)重塑的執(zhí)行者蛋白之一，TMEM-131表現(xiàn)出了相當(dāng)強(qiáng)的組織特異性，它主要集中在膠原蛋白分泌旺盛的組織中，直接負(fù)責(zé)前膠原蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的組裝與折疊，是膠原蛋白生產(chǎn)線上不可或缺的一環(huán)。

進(jìn)一步的分子結(jié)構(gòu)分析，更是揭示了 TMEM-131發(fā)揮作用的秘密：一座連接“膠原蛋白合成”與“細(xì)胞自噬”的雙向橋梁

它的蛋白結(jié)構(gòu)橫跨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，一頭伸向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)部，感知、輔助膠原蛋白的折疊；而另一頭則暴露在細(xì)胞質(zhì)中，配置了一個(gè)能招募自噬核心組件（LGG-1/Atg8）的鉤子（LIR motif 信號(hào)序列）。

這就構(gòu)成了一個(gè)嚴(yán)密的負(fù)反饋調(diào)節(jié)回路，隨著衰老，當(dāng)機(jī)體對(duì)膠原蛋白的合成需求下降，或者內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)因生產(chǎn)壓力過(guò)大積壓了未折疊蛋白時(shí)，內(nèi)部端的感應(yīng)器（紫色部分）便會(huì)迅速捕捉信號(hào)。隨即，外部端的鉤子會(huì)被激活并用鉤子（綠色部分）拉來(lái)自噬機(jī)器，將這段多余或故障的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)直接包裹降解。

通過(guò)以上操作，細(xì)胞也因此避免了無(wú)效的能量消耗以及錯(cuò)誤蛋白的積累，從而換取更長(zhǎng)的整體健康壽命。有點(diǎn)類似長(zhǎng)跑的時(shí)候，為了保存體力跑完全程，你肯定會(huì)選擇主動(dòng)在后半程降低配速，以換取持久的續(xù)航力。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

綜上，這篇研究表明，細(xì)胞形態(tài)的衰退并不等同于被動(dòng)的病理?yè)p傷，而是一種細(xì)胞內(nèi)在的生存策略。

這也為我們熟知的長(zhǎng)壽干預(yù)手段提供了更有意思的解讀角度：例如熱量限制（CR）與 mTOR 抑制（例如雷帕霉素）之所以能延長(zhǎng)壽命，很大程度上是因?yàn)樗鼈兡軌蚰M低營(yíng)養(yǎng)、高壓力的環(huán)境信號(hào)，使細(xì)胞在成年早期就提前開啟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的重構(gòu)。

衰老不全是喪失，也是一種為了延續(xù)生命而做的取舍