EMBO Rep丨周俊課題組揭示Toll通路調控腸道干細胞增殖與腫瘤發(fā)生的新機制

Toll/NF- κB 信號通路在進化上高度保守，其在免疫和胚胎發(fā)育中的作用已得到廣泛研究【1】。然而，其在非免疫背景下，特別是在組織穩(wěn)態(tài)和再生過程中的調控功能，目前仍不明確。果蠅腸道上皮由高度增殖的腸道干細胞驅動快速更新，是研究干細胞生物學和腫瘤發(fā)生機制的理想模型【2-3】。因此，利用果蠅腸道模型系統(tǒng)性地揭示 Toll 信號通路在干細胞增殖與功能調控中的作用及其分子機制，具有重要的科學意義。

湖南大學生命醫(yī)學交叉研究院周俊教授與韓康副研究員和湖南省腫瘤醫(yī)院周慧俊教授團隊取得重要進展， 在EMBO Reports上發(fā)表了題為Toll signaling controls stem cell proliferation in intestinal regeneration and tumorigenesis的研究論文。該工作系統(tǒng)揭示了保守的Toll/NF-κB信號通路在非免疫背景下調控腸道干細胞增殖與功能的全新機制，為理解組織再生與腫瘤發(fā)生提供了新的視角。

Toll/NF- κB 通路主要在免疫應答和胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要作用。本研究獨辟蹊徑，聚焦于其在腸道干細胞中維持組織穩(wěn)態(tài)與應激修復的功能。團隊利用轉錄組時間序列分析和 CUT&Tag 技術，結合果蠅腸道遺傳模型，揭示了在腸道損傷修復過程中，應激響應因子 Jumu 被誘導表達，并直接激活 Toll 配體 Spz 的轉錄，從而啟動 Toll 信號通路，驅動腸道干細胞增殖。關鍵下游機制的闡明：激活 Toll 通路轉錄因子 Dif /Dorsal 能直接結合至關鍵生長調控基因 PI3K 和 Akt 的啟動子區(qū)域，從而促進其轉錄和激活。這揭示了一條全新的、不依賴于 Insulin 的 “Jumu-Spz-Toll-PI3K/Akt” 信號通路軸，在組織再生中精確調控干細胞活性。腫瘤發(fā)生中的病理作用驗證：在 Notch 缺失誘發(fā)的腸道腫瘤模型中，該信號軸被異常激活。遺傳學干預實驗證實，阻斷 Jumu / Spz /Toll 級聯(lián)或抑制 PI3K/Akt 信號，能顯著抑制腫瘤生長并延長模型果蠅的存活時間，明確了該通路在腫瘤發(fā)生中的直接驅動作用 （圖 1 ） 。

圖 1. Jumu-Spz-Toll-PI3K/Akt 信號軸調控腸道干細胞增殖與腫瘤發(fā)生的機制

這項研究不僅拓展了我們對 Toll 信號通路生物學功能的認知，將其角色從免疫領域延伸至干細胞與組織穩(wěn)態(tài)調控的核心環(huán)節(jié)，更重要的是為組織再生修復提供了新的 視角 ，闡明了應激狀態(tài)下啟動干細胞增殖的調控網(wǎng)絡。揭示了腸道腫瘤發(fā)生的一條此前未被重視的信號機制，為理解腫瘤的異常增殖信號提供了新線索。

該研究中 博士生 彭果凡 、 楊士超 和 碩士生 張月霞 為共同第一作者， 周俊 教授、 韓康 副研究員 和 周慧俊 教授為共同通訊作者。 實驗室主要致力于利用 果蠅 、 小鼠和人類器官 模型研究信號通路、菌群與宿主互作、干細胞與組織代謝、衰老等重要的熱點領域 。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1038/s44319-026-00693-9

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參考文獻

1. Nüsslein -Volhard, C. (2022) The Toll gene in Drosophila pattern formation.Trends Genet TIG.38:231–245.

2. Zhou, J. & Boutros, M. (2020) JNK-dependent intestinal barrier failure disrupts host–microbe homeostasis during tumorigenesis.Proc NatlAcadSci U S A. 117:9401-9412.

3. Zhou, J. et al. (2021) Microenvironmental innate immune signaling and cell mechanical responses promote tumor growth.Dev Cell.56:1884-1899.e5

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