不用餓肚子也能穩(wěn)代謝！Cell Rep突破性發(fā)現(xiàn)｜PPARγ激動(dòng)劑破解肥胖困局，核糖體機(jī)制開(kāi)辟治療新賽道

明明控制了飲食、堅(jiān)持了運(yùn)動(dòng)，代謝紊亂卻依然揮之不去？肥胖引發(fā)的脂肪組織“罷工”，正是許多人陷入代謝困境的核心原因。作為能量代謝的“調(diào)節(jié)器”，脂肪組織一旦失去適應(yīng)能力，就會(huì)誘發(fā)2型糖尿病、心血管疾病等一系列健康隱患。如何讓“罷工”的脂肪組織重新高效工作？

近日，國(guó)際知名期刊Cell Rep發(fā)表的一項(xiàng)突破性研究，揭開(kāi)了PPARγ激動(dòng)劑調(diào)控脂肪代謝的全新分子密碼，為肥胖相關(guān)代謝疾病的治療帶來(lái)了新希望。

研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)肥胖小鼠進(jìn)行了為期3天的羅格列酮急性干預(yù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人驚喜：這款藥物在不改變小鼠體重的前提下，顯著提升了其葡萄糖耐受能力，同時(shí)減少了肝臟脂質(zhì)堆積，降低了附睪白色脂肪組織中冠樣結(jié)構(gòu)的數(shù)量，這一結(jié)構(gòu)正是脂肪組織炎癥的典型標(biāo)志。PET-CT成像進(jìn)一步驗(yàn)證，羅格列酮治療后，肥胖小鼠的脂肪組織葡萄糖攝取能力明顯增強(qiáng)，意味著脂肪組織的代謝活性得到有效恢復(fù)。

圖1：急性羅格列酮處理后的脂肪組織重塑

為探究藥物對(duì)脂肪組織細(xì)胞組成的具體影響，研究人員通過(guò)單細(xì)胞RNA測(cè)序分析了附睪白色脂肪組織和腹股溝白色脂肪組織的基質(zhì)血管組分。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅格列酮處理后，肥胖小鼠的基質(zhì)血管組分細(xì)胞群發(fā)生顯著重塑，巨噬細(xì)胞亞群出現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)變，炎癥性巨噬細(xì)胞和脂質(zhì)相關(guān)巨噬細(xì)胞數(shù)量大幅減少，整體細(xì)胞圖譜向瘦小鼠靠攏，這表明藥物成功改善了脂肪組織的炎癥微環(huán)境。

圖2：PPARγ驅(qū)動(dòng)的脂肪組織異質(zhì)性調(diào)控

進(jìn)一步聚焦脂肪祖細(xì)胞和前體細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)羅格列酮可誘導(dǎo)這兩類(lèi)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜發(fā)生重編程，使其與瘦小鼠的細(xì)胞狀態(tài)更為相似。流式細(xì)胞術(shù)和共聚焦顯微鏡分析證實(shí)，藥物處理后，脂肪祖細(xì)胞和前體細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化的潛能顯著增強(qiáng)，且兩種脂肪組織中均出現(xiàn)了提示新生脂肪細(xì)胞的多房細(xì)胞結(jié)構(gòu)。

圖3：PPARγ激動(dòng)劑應(yīng)答下附睪脂肪前體細(xì)胞的重塑

在機(jī)制探究層面，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)羅格列酮的作用依賴(lài)于PPARγ對(duì)核糖體基因的直接調(diào)控。通過(guò)染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序和定量PCR驗(yàn)證，PPARγ可直接結(jié)合多個(gè)核糖體基因的增強(qiáng)子區(qū)域，誘導(dǎo)其在脂肪祖細(xì)胞和前體細(xì)胞中表達(dá)。蛋白質(zhì)組學(xué)分析進(jìn)一步證實(shí)，羅格列酮處理后，脂肪組織中多種核糖體蛋白的表達(dá)水平顯著上調(diào)。

多聚核糖體圖譜分析顯示，羅格列酮不僅能提升蛋白質(zhì)合成效率，還具備明顯的翻譯選擇性。多聚核糖體中富集了大量與脂肪生成、脂質(zhì)代謝相關(guān)的信使核糖核酸，而炎癥相關(guān)通路的信使核糖核酸翻譯則受到抑制。這種選擇性翻譯機(jī)制，確保了脂肪組織在藥物作用下向代謝適應(yīng)性方向重塑。此外，使用真核翻譯起始因子4A抑制劑阻斷翻譯過(guò)程后，羅格列酮誘導(dǎo)的脂肪生成被顯著抑制，這也證實(shí)翻譯機(jī)器的正常功能是藥物發(fā)揮作用的關(guān)鍵。

圖4：羅格列酮處理的脂肪細(xì)胞中PPARγ驅(qū)動(dòng)的翻譯選擇性

研究還發(fā)現(xiàn)，羅格列酮誘導(dǎo)的高翻譯效率信使核糖核酸的5'非編碼區(qū)富含鳥(niǎo)嘌呤富集序列，這些序列可形成G四鏈體等二級(jí)結(jié)構(gòu)。這類(lèi)結(jié)構(gòu)通常會(huì)抑制翻譯啟動(dòng)，但在羅格列酮作用下卻能促進(jìn)特定脂肪代謝相關(guān)基因的翻譯，這一特殊調(diào)控模式為理解脂肪組織的翻譯特異性提供了新的視角。

綜上，這項(xiàng)研究系統(tǒng)揭示了PPARγ激動(dòng)劑改善肥胖代謝紊亂的全新分子機(jī)制：通過(guò)直接調(diào)控脂肪祖細(xì)胞的核糖體基因表達(dá)，重塑翻譯機(jī)器，增強(qiáng)脂肪生成相關(guān)信使核糖核酸的選擇性翻譯，進(jìn)而恢復(fù)脂肪組織的可塑性，改善糖代謝與炎癥微環(huán)境。這一發(fā)現(xiàn)不僅為理解脂肪組織代謝調(diào)控提供了全新視角，更為肥胖相關(guān)代謝疾病的治療開(kāi)辟了精準(zhǔn)路徑。未來(lái)基于核糖體功能調(diào)控的靶向藥物研發(fā)，有望為患者帶來(lái)更安全有效的治療選擇，助力破解肥胖引發(fā)的健康危機(jī)，為代謝疾病領(lǐng)域的研究與臨床應(yīng)用注入新的活力。

參考文獻(xiàn)：

De Siqueira MK, Li G, Zhao Y, et al. PPARγ-dependent remodeling of translational machinery in adipose progenitors is impaired in obesity. Cell Rep. 2024;43(12):114945. doi:10.1016/j.celrep.2024.114945

撰文 | 梅斯醫(yī)學(xué)

編輯 | 木白

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