腦機啟偵 | 皮層內(nèi)微刺激機制研究進展：從神經(jīng)激活到感知編碼

皮層內(nèi)微刺激（Intracortical microstimulation, ICMS）作為一項通過微電極陣列直接調(diào)控感覺皮層神經(jīng)活動以恢復感覺功能的前沿技術，近年來在神經(jīng)工程領域取得了顯著進展。近日，來自匹茲堡大學的團隊系統(tǒng)綜述了ICMS技術用于感覺修復的神經(jīng)機制與應用進展。通過對現(xiàn)有研究文獻的批判性分析，本研究通過綜合分析最新實驗數(shù)據(jù)、臨床觀察和理論模型，旨在系統(tǒng)梳理ICMS的作用機制和技術發(fā)展路徑。特別關注電刺激如何通過調(diào)節(jié)特定皮層回路的時空活動模式來產(chǎn)生可控的感覺體驗，以及如何通過技術創(chuàng)新解決當前面臨的功能穩(wěn)定性和精準調(diào)控難題。這一系統(tǒng)性分析將為ICMS技術的進一步發(fā)展和臨床應用提供重要的理論基礎和技術指導。該綜述發(fā)表在《Nature Biomedical Engineering》上。

1研究背景

感覺功能修復是神經(jīng)工程領域的重大挑戰(zhàn)。皮層內(nèi)微刺激技術自20世紀中期開始發(fā)展，早期研究通過表面電極刺激視覺皮層產(chǎn)生光幻視，但受限于分辨率不足而應用有限。隨著微電極陣列制造技術的突破，特別是猶他電極陣列的發(fā)展，ICMS在21世紀初進入新階段。2015年，首次在人類體感皮層成功植入微電極陣列并誘發(fā)出明確的手部感覺，開啟了ICMS臨床研究的新紀元。

目前ICMS研究面臨三個主要科學問題：第一，電刺激參數(shù)與神經(jīng)響應之間存在復雜的非線性關系，缺乏系統(tǒng)性的計算模型；第二，長期刺激會導致神經(jīng)元興奮性適應和組織反應，影響功能穩(wěn)定性；第三，現(xiàn)有電極設計與皮層生理結構不匹配，難以實現(xiàn)精準的神經(jīng)調(diào)控。這些問題的解決需要整合神經(jīng)科學、材料科學、計算建模等多學科知識。

2研究概述

皮層內(nèi)微刺激作為一種神經(jīng)調(diào)控技術，通過在感覺皮層植入微電極陣列，對特定神經(jīng)群體施加電刺激，能夠誘發(fā)人工感覺體驗。該技術為神經(jīng)損傷或疾病導致的感覺功能障礙提供了潛在的治療途徑。本文從神經(jīng)激活機制、參數(shù)調(diào)控效應、長期穩(wěn)定性挑戰(zhàn)及技術發(fā)展方向等方面，綜述ICMS研究的現(xiàn)狀與進展。

■ ICMS的作用機制

皮層內(nèi)微刺激（ICMS）通過在感覺皮層植入微電極陣列施加電刺激，誘導人工感覺體驗。這一過程的核心是電流注入導致的細胞外離子重分布，進而引起神經(jīng)元膜電位去極化。當去極化達到閾值時，電壓門控鈉通道構象發(fā)生改變，通道開放，陽離子內(nèi)流形成電緊張電位（圖1）。這些電位可在空間上通過多通道或多樹突實現(xiàn)總和，在時間上通過單通道反復開放實現(xiàn)累積。神經(jīng)元的募集模式主要取決于其與電極的空間關系。陰極刺激產(chǎn)生的電場梯度直接引起膜電位去極化，而陽極刺激通過形成虛擬陰極間接實現(xiàn)神經(jīng)元激活。軸突因其高密度電壓門控通道特性，對電場刺激表現(xiàn)出特殊敏感性，ICMS可優(yōu)先激活軸突起始段和郎飛結，通過順向或逆向傳導激活遠端神經(jīng)元胞體，形成稀疏分布的激活模式。這種激活的空間范圍受電流強度影響，遵循i=kr2的基本關系，其中k值約為1,292μA·mm?2，但會因細胞尺寸差異而產(chǎn)生變化。突觸傳遞的間接激活通常需要更高電流強度，且發(fā)生在距電極更遠處。

圖1 皮層內(nèi)微刺激（ICMS）的基本機制

■ ICMS的參數(shù)設計

ICMS的參數(shù)調(diào)整體系基于對神經(jīng)電生理特性的精確把握。刺激脈沖采用雙相電荷平衡設計，其中陰極先導脈沖更易激活過路軸突，陽極先導脈沖傾向于激活局部神經(jīng)元軸突。在人類臨床研究中，通常采用非對稱脈沖波形設計：陰極相200μs、中間間隔100μs、陽極相400μs且幅度為陰極相的一半。脈沖寬度與神經(jīng)元膜時間常數(shù)（平均約10ms，范圍2-140ms）的相對關系直接影響膜電容充電過程。當時值參數(shù)表現(xiàn)為時長0.2ms的脈沖需要約2.5倍于時長1ms脈沖的電流幅度才能達到同等激活效果（圖2）。頻率參數(shù)的調(diào)整表現(xiàn)出復雜效應：在100-200Hz范圍內(nèi)，由于脈沖間隔接近神經(jīng)元膜時間常數(shù)，電緊張電位的時間總和效應達到最佳；超過該范圍，激活效率不再提升。在感知層面，ICMS頻率變化可誘發(fā)不同性質(zhì)的感覺體驗：低頻段（<30Hz）產(chǎn)生"敲擊"感，中高頻段（30-100Hz）產(chǎn)生"振動"或"觸覺"感。電流幅度與感知強度的線性關系表現(xiàn)為斜率-0.025歸一化強度單位/(A·s)（基于1秒刺激序列）。多電極協(xié)同刺激時，通過優(yōu)化時空模式可產(chǎn)生電場疊加效應，在電極間形成聚焦激活區(qū)域。

圖2 ICMS中電流-距離關系的計算模型

■ ICMS的時間效應

ICMS的時間效應涵蓋從毫秒級到數(shù)周的不同時間尺度。短期內(nèi)，單個脈沖誘發(fā)的去極化需要基于神經(jīng)元時間常數(shù)（τ）逐漸消散，更高頻率刺激通過電緊張電位的時間總和增加激活概率（圖3）。刺激誘發(fā)的神經(jīng)元興奮性抑制（SIDNE）現(xiàn)象表現(xiàn)為：在數(shù)小時連續(xù)刺激后，即使低于組織損傷閾值，仍可觀察到神經(jīng)元平均誘發(fā)復合動作電位幅度下降0-80%、激活閾值升高0-5倍。這種抑制具有可逆性，但恢復時間長達2-17天（在8小時連續(xù)刺激后）。神經(jīng)活動抑制呈現(xiàn)兩種模式：快速抑制在刺激開始數(shù)秒內(nèi)發(fā)生，取決于刺激參數(shù)；慢性抑制則遵循I(t)=I?ln(t)+I?的函數(shù)關系，其中k=-0.43±0.04。在人類臨床試驗中，連續(xù)ICMS可在不到一分鐘內(nèi)使感覺變得難以察覺，更高頻率刺激導致更快速的感知抑制。長期效應還涉及神經(jīng)可塑性變化，包括突觸權重調(diào)整和神經(jīng)網(wǎng)絡重構。組織層面，持續(xù)高參數(shù)刺激（>4nC/相、>50Hz、>8小時）可能造成組織損傷和神經(jīng)元死亡，而適度的間歇刺激（如1秒刺激/1秒間隔）可提高神經(jīng)元存活率。

圖3 ICMS誘導神經(jīng)活動抑制的短期-長期效應

■ ICMS的長期穩(wěn)定性與組織適應性

電極植入過程對皮層微環(huán)境產(chǎn)生多重影響。目前臨床主要采用的Utah微電極陣列（如Blackrock NeuroPort）因其剛性結構和固定長度設計，難以完全匹配大腦皮層的曲面幾何特征，常導致陣列傾斜，使不同電極處于不同皮層層次。人類感覺皮層的功能表征部分位于腦溝深處，而現(xiàn)有陣列只能覆蓋腦回表面區(qū)域。在皮層垂直方向上，六層結構各具不同輸入輸出特性：第四層主要接收丘腦輸入，第二/三層負責皮層內(nèi)信息整合。電壓敏感染料成像顯示，ICMS激活的皮層范圍遠大于生理性感覺輸入，常超出預期的功能柱邊界。電極插入造成的直接損傷包括：穿刺路徑上的神經(jīng)元死亡、局部出血和血管損傷。慢性期反應涉及小膠質(zhì)細胞活化、星形膠質(zhì)細胞增生形成膠質(zhì)瘢痕，以及神經(jīng)元網(wǎng)絡重構。這些變化使電極-組織界面阻抗增加，刺激效率下降。組織反應程度與刺激閾值直接相關，在嚙齒動物模型和人體試驗中均觀察到嚴重膠質(zhì)增生與刺激失效的相關性。抑制性神經(jīng)元網(wǎng)絡在電極插入后的變化特別值得關注，PV陽性中間神經(jīng)元的快速放電特性（最高達450Hz）與SOM陽性神經(jīng)元的慢速放電特性（<10Hz）可能對ICMS產(chǎn)生差異化響應。

圖4 電極植入后的皮層生理特征

■ ICMS的技術發(fā)展方向與挑戰(zhàn)

當前ICMS技術正朝著多學科融合的方向發(fā)展。在仿生刺激策略方面，通過動態(tài)調(diào)節(jié)頻率和幅度參數(shù)模擬自然感覺傳入的時空模式已取得進展，如TouchSim模型可根據(jù)機械輸入預測不同體感神經(jīng)元的激活，TouchMime則能基于機械輸入構建ICMS序列。在視覺皮層，特定參數(shù)模擬軟件能夠預測視野中光幻視的產(chǎn)生位置。生物物理建模方面，基于Blue Brain數(shù)據(jù)庫的神經(jīng)元模型可模擬單個神經(jīng)元對電場的響應，擴展后的柱狀模型能夠測量神經(jīng)活動的時空傳播特性。電極技術革新體現(xiàn)在柔性材料應用和微型化設計，如基于聚對苯二甲撐的薄膜涂層能夠調(diào)控固有生物學過程，減輕炎癥反應；超柔性電極在小動物模型中實現(xiàn)了長期穩(wěn)定刺激，同時降低炎癥反應。無線全植入系統(tǒng)的發(fā)展為減少經(jīng)皮連接相關的機械故障提供了解決方案。多電極協(xié)同刺激通過電流導向技術在電極間產(chǎn)生聚焦電場，在嚙齒動物實驗中已證明能夠改變激活神經(jīng)元群體的空間位置。未來技術發(fā)展需要平衡電極微型化帶來的挑戰(zhàn)：更小的電極尺寸限制總電荷密度、增加通道間串擾風險并引入新的失效模式。這些技術進展最終需通過“臨床觀察-動物實驗-計算模擬”的迭代框架驗證，建立ICMS參數(shù)與感知輸出之間的定量關系模型，為實現(xiàn)高保真感覺修復奠定基礎。

圖5 ICMS 的新興方法和技術

3研究意義

本綜述通過系統(tǒng)梳理ICMS的神經(jīng)機制、影響因素和技術挑戰(zhàn)，為理解ICMS在感覺恢復中的作用提供了全面的視角。它強調(diào)了ICMS在臨床應用中的潛力和局限性，并提出了未來研究的關鍵方向。總結而言，ICMS正從一種“能激活”神經(jīng)元的技術，邁向一門可“精準調(diào)控”感覺感知的科學。未來的突破，不僅需要材料科學與電極工程的進步以實現(xiàn)更穩(wěn)定、兼容的神經(jīng)界面，更有賴于基礎神經(jīng)科學對皮層微環(huán)路與感知編碼邏輯的深入解析。通過持續(xù)迭代的“人體試驗-動物模型-計算模擬”閉環(huán)研究，我們有望最終實現(xiàn)高保真、個性化的感覺修復療法。

原文來源

Hughes, C., Chen, X., Grill, W. et al. Neural mechanisms underlying intracortical microstimulation for sensory restoration. Nat. Biomed. Eng (2026).

https://doi.org/10.1038/s41551-025-01583-6

來源 | 腦機接口社區(qū)

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