Redox Biol丨周祥團(tuán)隊(duì)揭示p53調(diào)控鐵死亡的新機(jī)制

p53 是重要的腫瘤抑制因子，廣泛參與細(xì)胞周期調(diào)控、 DNA 修復(fù) 與細(xì)胞 程序性死亡 等多種生理過(guò)程。近年來(lái)， p53 與腫瘤細(xì)胞鐵死亡之間的關(guān)聯(lián)日益受到關(guān)注。研究表明， p53 在鐵死亡中扮演著雙重角色：既能抑制 ， 也能增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在氧化應(yīng)激條件下對(duì)鐵死亡的敏感性。然而， p53 如何實(shí)現(xiàn) 這種方向迥異的調(diào)控 ，以及它是否 能夠 直接啟動(dòng)鐵死亡程序，目前仍有待進(jìn)一步闡明。

近 日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 周祥 團(tuán)隊(duì) 、 河南醫(yī)藥大學(xué)韓濤團(tuán)隊(duì)以及南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院鄧軍團(tuán)隊(duì)合作在 Redox Biology 期刊上 在線 發(fā)表了題為p53 and fatty acids collaborate to trigger ferroptosis via the FBXO2-FABP5 axis in colorectal cancer的研究論文。揭示了p53通過(guò)協(xié)同多不飽和脂肪酸，直接驅(qū)動(dòng)腸癌細(xì)胞鐵死亡的分子機(jī)制。

研究者通過(guò)全轉(zhuǎn)錄組芯片分析發(fā)現(xiàn)， p53 可促進(jìn) FBXO2 的表達(dá)上調(diào)，接著通過(guò)染色質(zhì)免疫共沉淀和雙熒光素酶 報(bào)告基因 實(shí)驗(yàn)證明 p53 能夠轉(zhuǎn)錄激活 FBXO2 基因從而促進(jìn) 其 表達(dá) 。 細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， FBXO2 促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展。機(jī)制上， FBXO2 可通過(guò)分子伴侶介導(dǎo)的自噬 途徑 降解 脂肪酸結(jié)合蛋白 FABP5 。 進(jìn)一步 通過(guò)非靶向 脂質(zhì) 代謝組學(xué)分析， 發(fā)現(xiàn) 敲低 FABP5 下調(diào)多不飽和脂肪酸（花生四烯酸和 二十二碳六烯酸 ）的水平 ； 這一發(fā)現(xiàn)從代謝角度闡釋了 p53 誘導(dǎo)腸癌細(xì)胞產(chǎn)生鐵死亡抵抗的新機(jī)制： p53-FBXO2-FABP5 信號(hào)軸抑制了多不飽和脂肪酸的積累，進(jìn)而削弱了脂質(zhì)過(guò)氧化驅(qū)動(dòng)鐵死亡的能力 。 值得注意的是 ， 補(bǔ)充 外源性花生四烯酸不僅能逆轉(zhuǎn) p53 介導(dǎo)的鐵死亡抵抗，還能與 p53 共同 驅(qū)動(dòng) 鐵死亡 的發(fā)生 ，從而有效抑制體外和體內(nèi)結(jié)直腸腫瘤 細(xì)胞 的生長(zhǎng)。

綜上所述，該研究不僅揭示了結(jié)直腸癌中 p53 介導(dǎo) 鐵死亡 抵抗 的新機(jī)制， 還 首次提供了 p53 信號(hào) 可直接觸發(fā)鐵死亡的證據(jù) ： 即便缺乏外源鐵死亡誘導(dǎo)劑或氧化應(yīng)激 ， p53 激動(dòng)劑 聯(lián)合 花生四烯酸仍可驅(qū)動(dòng)鐵死亡 并 有效抑制結(jié)直腸癌進(jìn)展。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院周祥研究員 和 郝茜博士 為論文共同通訊作者 ，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 博士生仝靜 、 河南醫(yī)藥大學(xué)韓濤教授和南昌 大學(xué) 第一附屬醫(yī)院鄧軍主任醫(yī)師為論文共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2026.104043

制版人：十一

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