Gut |?蘇佳純/黃旭東/周奇揭示NSUN6缺陷通過KDM5A-CCL2軸驅動胰腺癌免疫抑制

胰腺導管腺癌（簡稱胰腺癌） 是惡性程度極高的腫瘤， 其高度免疫抑制的腫瘤微環境（ TME ）導致患者對免疫檢查點阻斷（ ICB ）療法普遍耐藥。近年來，以 RNA 5- 甲基胞嘧啶（ RNA-m 5 C ）為代表的表觀遺傳修飾在腫瘤免疫調控中的作用備受矚目。然而，腫瘤細胞內在的 RNA-m 5 C 修飾究竟如何重塑 胰腺癌 免疫抑制微環境，其具體的分子機制仍待闡明。

近日，中山大學蘇佳純、黃旭東及周奇 共同通訊在 國際消化系統疾病期刊 Gut 發表了 題為 NSUN6 deficiency drives immune suppression in pancreatic cancer via the KDM5A-CCL2- macrophage axis 的 研究 。 該研究揭示了 RNA-m 5 C 甲基轉移酶 NSUN6 缺失通過下調組蛋白去甲基化酶 KDM5A ，表觀遺傳性激活趨化因子 CCL2 的轉錄，進而招募并極化促腫瘤巨噬細胞，最終削弱 CD8 + T 細胞的抗腫瘤免疫并導致 ICB 耐藥 。

研究團隊通過對多中心臨床隊列的分析發現， NSUN6 在 胰腺癌 組織中的表達顯著低于癌旁組織，且其低表達與患者的短總生存期顯著相關。多因素分析證實， NSUN6 是 胰腺癌 的獨立預后保護因子 。 在功能層面，研究人員通過對比免疫缺陷鼠（ NOG ）和免疫健全鼠（ C57BL/6J ）的成瘤實驗發現：在免疫缺陷環境下，敲低 NSUN6 僅輕微促進腫瘤生長；而在免疫健全環境或免疫重建后的模型中， NSUN6 缺失則顯著加速腫瘤進展。這有力證明了 NSUN6 的抑瘤作用高度依賴宿主免疫系統 。 機制 研究顯示 ， NSUN 6 缺陷通過一條清晰的分子軸驅動免疫抑制 ： N SUN6 缺失 導致其靶標 KDM5 A 表達 下調 ， KDM5A 作為組蛋白 H3K4me3 的去甲基化酶，其水平下降導致 CCL2 基因啟動子區的激活性標記 H3K4me3 升高，從而激活了關鍵趨化因子 CCL2 的轉錄。升高的 CCL2 大量招募并極化促腫瘤巨噬細胞，在 TME 中形成免疫抑制屏障，嚴重削弱 CD8 + T 細胞的殺傷功能，最終導致 ICB 治療耐藥。 該研究 具有重要的臨床轉化意義： NSUN6 的 表達水平可作為預測 胰腺癌 患者 ICB 治療響應性的潛在標志物；在 NSUN6 缺失 的胰腺癌模型中，聯合使用 CCL2 中和抗體與 ICB 療法可逆轉免疫抑制微環境并產生顯著的協同抗腫瘤效果 。

機制 模式圖（圖源自 Gut ）

總的來說， 該 研究 闡明了 NSUN6 介導的 RNA-m 5 C 修飾重塑 胰腺癌 免疫微環境的新機制， 并 為胰腺癌聯合治療提供了一種新的治療策略，以提高 ICB 對 NSUN6 缺陷型胰腺癌的 療效 。

原文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/01/22/gutjnl-2025-336541

制版人：十一

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