Leukemia丨遠端增強子eRNA“分工協作”，重塑?MYB?啟動子選擇并推動白血病耐藥

基因表達的精確調控對細胞命運與穩態至關重要。除了啟動子本身，遠端增強子（ enhancer ）也能通過三維染色質構象（增強子 - 啟動子環化）驅動靶基因轉錄。近年來，人們逐漸認識到，增強子轉錄產生的增強子 RNA （ enhancer RNA, eRNA ）并非 “ 轉錄噪音 ” ，而可能直接參與增強子功能執行，例如穩定增強子 - 啟動子互作、招募蛋白因子等。

在 白血病中 ，轉錄因子 MYB 是維持白血病細胞惡性增殖的重要節點，其異常調控與 耐藥 密切相關。值得注意的是， MYB 具有兩個轉錄起始位點（ TSS1/TSS2 ），不同啟動子 的 使用會改變轉錄本與蛋白亞型構成，但 “ 遠端增強子如何決定 MYB 啟動子選擇、并進一步影響耐藥 ” 仍缺乏清晰機制。

近日，上海海洋大學張俊芳/韓兵社團隊在Leukemia雜志上發表了題為Distal enhancer RNAs regulate alternative promoter usage of MYB and drug resistance in human leukemia cells的文章。該研究揭示了MYB上游34 kb遠端增強子產生的兩條eRNA如何“分工”調控MYB不同啟動子的使用，并驅動白血病耐藥發生。

作者在 MYB 上游約 34 kb 的活性增強子區域鑒定到兩條雙向轉錄產生的 eRNA ： MY34UE-AS 與 MY34UE-S 。兩者主要定位于細胞核內，并均能正向調控 MYB ，對鄰近基因 HBS1L 無 影響，提示該調控具有一定特異性。

研究的關鍵在于，這兩條 eRNA 并非簡單 “ 共同抬高 MYB 總量 ” ，而是分工決定 MYB 不同 啟動子 的 使用。 MY34UE-AS 促進 34 kb 增強子 區域 下游元件與 TSS2 的長程互作，偏向激活 TSS2 并 產生 截短亞型 ΔN MYB ；而 MY34UE-S 更傾向促進增強子上游元件與 TSS1 的互作，增強 TSS1 轉錄，更偏向驅動全長 MYB 的表達 。作者 用 3C-qPCR 與 ChIRP 從 “ 染色質構象 + RNA 結合位點 ” 兩條證據鏈支持這一 “ 啟動子偏好 ” 模型。

機制上， MY34UE-AS 的 TSS2 偏好與 PURB 相關： MY34UE-AS 可與 PURB 互作， PURB 在 TSS2 附近富集并促進 “ 下游元件 - TSS2” 環化；敲降 PURB 會顯著削弱該互作，而對 “ 上游元件 - TSS1” 影響較小，提示 MY34UE-AS–PURB 軸為選擇性激活 TSS2 提供關鍵支撐。

更重要的是，這套“啟動子選擇機制”直接連接到白血病耐藥表型。在多種耐藥模型 中，耐藥細胞呈現一致趨勢： MY34UE-AS 上調、 MY34UE-S 下調，兩者比值升高。與此同時，盡管 MYB 總表達變化不明顯，但 MYB exon2/exon1 比值上升，提示 TSS2 相對更活躍并導致 ΔN MYB 增加。功能驗證同樣指向 MY34UE-AS ：在耐藥細胞中敲降 MY34UE-AS 更能降低 IC50 、恢復藥敏，異種移植模型亦顯示顯著抑瘤效果。進一步 比較發現，Δ N MYB 促進 耐藥 的能力強于全長 MYB ，提示耐藥的關鍵不只是 “MYB 多不多 ” ，而是 “MYB 以哪種亞型在工作 ” 。

整體而言，該研究提出模型：遠端增強子 eRNA 通過調控增強子 - 啟動子環化，決定 MYB 啟動子選擇與亞型構成，從而在 “ 總 MYB 不變 ” 的情況下推動耐藥發生；也提示耐藥評估與干預可從 TSS2/TSS1 偏移、 ΔN MYB 比例及 MY34UE-AS/MY34UE-S 失衡等維度尋找更精細的指標與靶點。 該工作強化了一個值得被更廣泛應用的概念 ， 增強子與 eRNA 可能在決定 “ 從哪里開始轉錄 ” 這一層級發揮關鍵作用，并通過改變蛋白亞型組成影響腫瘤適應性與治療結局。

上海海洋大學水產與生命學院 的 王玉成 博士 、上海交通大學 醫學院兒醫中心王翔博士 和 新 疆醫科大學基礎醫學院 李夢佳博士 為論文的共同第一作者。 上海海洋大學水產與生命學院的 張俊芳 教授和 韓 兵 社 副研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41375-026-02862-0

制版人：十一

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