上海
大約 60%~80% 癌癥患者確診時已處于 中 晚期，其異質性強、腫瘤微環境高度免疫抑制，給治療帶來巨大挑戰。癌癥疫苗雖能激發特異性 T 細胞免疫，展現出抗腫瘤潛力，但對晚期腫瘤的臨床響應率不足 10% 。因此，晚期腫瘤的治療耐受是疫苗 臨床轉化的關鍵瓶頸。闡明晚期腫瘤對癌癥疫苗的耐藥機制，開發針對性靶向策略，對提升晚期癌癥免疫治療效果至關重要。
近日，復旦大學 生物醫學研究院羅敏/盧智剛團隊 在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 發表題為
CD300ld blockade overcomes PMN-MDSC- mediated vaccine resistance in advanced tumors的論文。該研究發現PMN-MDSCs介導晚期腫瘤對癌癥疫苗的耐受，阻斷CD300ld可克服這一耐受，為晚期癌癥患者提供了一種廣譜、具有臨床轉化潛力的免疫治療新策略
研究 團隊利用前期 開發 的 STING 激活型 PC7A 納米疫苗【1】， 發現 在多種腫瘤模型中 ，早期接種疫苗 表現出 高 效抗腫瘤活性，但 癌癥 晚期再進行疫苗治療 時 療效顯著下降， 表明晚期腫瘤對癌癥疫苗耐受，與臨床響應情況一致。 腫瘤微環境分析顯示，晚期接種疫苗反而導致 PMN-MDSC 的 腫瘤浸潤 顯著增加，同時這些細胞呈現出更強的免疫抑制活性，提示 PMN-MDSC 很有可能介導疫苗耐受的產生。
PMN-MDSC 是 腫瘤微環境 中的 重要 免疫抑制細胞，通過 多種機制抑制抗腫瘤免疫反應 ，與癌癥患者不良預后密切相關。 團隊前期發現一個在 PMN-MDSC 特異性表達的關鍵免疫抑制受體 CD300ld ， 在這些細胞的 遷移和免疫抑制功能 中發揮關鍵作用【2】。 因此， 團隊 利用敲除 CD300ld （ KO ） 或胞外域重組蛋白競爭性阻斷（ LD-ECD ）這兩種方式來靶向干預 PMN-MDSC ，探索其是否能夠在晚期 腫瘤模型 中恢復 PC7A 癌癥疫苗的抗腫瘤活性。結果顯示，在 CD300ld 敲除小鼠中， PC7A 疫苗可顯著 逆轉免疫抑制微環境，進而 抑制晚期腫瘤生長， 40% 小鼠生存期延長至 45 天以上 。
在治療策略上， LD-ECD 競爭性阻斷 CD300ld ， 顯著恢復了疫苗的治療效果， 且無代償性骨髓生成等副作用。 以上結果表明 PMN-MDSC 是晚期腫瘤產生疫苗耐受的關鍵因素。為進一步探索靶向 CD300ld 逆轉疫苗耐受的轉化潛能，團隊利用 CD300ld 人源化小鼠 開展驗證實驗，發現產生 同樣 的效果。另外，這種耐受機制和聯合治療策略 不僅適用于 PC7A 納米疫苗， 也適用于 FDA 批準的 poly I:C 疫苗 ，提示該耐受機制具有一定的廣譜性，同時提示靶向調控 PMN-MDSC 具備良好的臨床轉化前景。
示意圖： 阻斷 CD300ld 能夠克服晚期腫瘤疫苗耐受
總體而言， 該研究 揭示了 PMN-MDSC 是 晚期腫瘤 產生疫苗耐受的關鍵機制 ， 靶向 CD300ld 來調控 PMN-MDSC 能夠恢復疫苗抗腫瘤效果， 為癌癥疫苗的臨床轉化提供了全新靶點和策略。 不僅如此，免疫檢查點及放療等一線治療策略耐受也多次報道有 PMN-MDSC 的大量浸潤【3】，因此特異靶向這類中性粒細胞，可能為晚期腫瘤的結合治療方案提供了新的思路和轉化 策略 。
復旦大學生物醫學研究院羅敏研究員、盧智剛研究員 、 李雨薇 博士 為通訊作者， 復旦大學研究生汪想磊 、薛詩 堯以及博士后 李雨薇為 文章 共同第一作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1136/jitc-2025-013336
制版人：十一
參考文獻
1 Luo, M. et al. A STING-activating nanovaccine for cancer immunotherapy.Nature Nanotechnology12 , 648-654, doi:10.1038/nnano.2017.52 (2017).
2 Wang, C. et al. CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression.Nature621 , 830-839, doi:10.1038/s41586-023-06511-9 (2023).
3 Wang, L. et al. YTHDF2 inhibition potentiates radiotherapy antitumor efficacy.Cancer Cell41 , 1294-1308.e1298, doi:10.1016/j.ccell.2023.04.019 (2023).
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