Vita：馬麗佳/李顏團隊開發新型AAV，打一針，在體內自動生成CAR-T細胞，治療系統性紅斑狼瘡

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

提到近年來最受關注的癌癥新療法，CAR-T 細胞療法無疑占據 C 位。它通過提取患者自身的 T 細胞，在體外進行基因工程改造，裝上能識別癌細胞的 CAR，再回輸到患者體內，進而精準殺傷腫瘤。此外，這種原本用于治療癌癥的細胞療法，還在自身免疫疾病領域展現了強大的治療效果。

然而，這種“活藥物”雖有效，卻存在兩大痛點——

1、制備復雜且昂貴：需要抽血、體外基因工程改造、擴增，過程長達數周，成本極高。

2、需要清髓預處理：回輸前需用化療清除患者原有淋巴細胞，副作用大。

近來，研究人員提出了

in vivo

2026 年 2 月 3 日 ，西湖實驗室/西湖大學/昌平實驗室馬麗佳團隊聯合南京大學模式動物研究所/昌平實驗室李顏團隊，在Vita 期刊發表了題為：An AAV variant enables human T cell engineeringin vivo的研究論文，該論文此前已在浪淘沙預印本平臺上線。

該研究改造開發了一種新型腺相關病毒變體——AAV6-M2，其能夠通過全身給藥高度特異性靶向人類 T 細胞。在系統性紅斑狼瘡（SLE）人源化小鼠模型中，單次注射 AAV6-M2-CD19CAR，即可在體內高效生成 CAR-T 細胞，有效地清除了外周血和組織中的 B 細胞，并伴隨狼瘡病理狀況的改善。

該研究還顯示，AAV6-M2 的全身系統性遞送具有顯著的肝臟脫靶現象，與野生型 AAV 相比，小鼠和食蟹猴肝臟中的病毒基因組殘留降低了兩個數量級，這不僅大幅降低了潛在的肝臟毒性風險，還意味著更多的 AAV 病毒載體沒有被浪費在治療不相關的肝臟，提高了治療的效費比。

這項研究表明了 AAV 介導的 CAR 遞送能夠在體內生成功能性人類 CAR-T 細胞，并揭示了其對 T 細胞的選擇性靶向的機制，突顯了工程化 AAV 載體作為in vivoCAR-T細胞療法的有前景的平臺，將 CAR-T 細胞療法從復雜的個性化定制轉換為通用的現貨型產品，并將 AAV 的治療領域擴展到了遺傳疾病之外的癌癥和自身免疫疾病領域。

從“體外改造”到“體內生成”：CAR-T 的范式革命

這項研究的核心突破在于，馬麗佳團隊通過 AI 輔助設計構建了龐大的 AAV 衣殼蛋白 VP3 突變文庫，通過高通量篩選，成功進化出了AAV6-M2變體，其能夠高效且特異性靶向感染人類 T 細胞，且其能夠將攜帶的 CAR 基因導入靜息狀態的 T 細胞（體內絕大多數 T 細胞處于此狀態），無需預先激活，這為在體內直接生成 CAR-T 細胞奠定了基礎。

研究團隊進一步通過全基因組 CRISPR 篩選、冷凍電鏡和分子對接技術，發現了 AAV6-M2 的“通關密碼”是 T 細胞表面的一種名為CD62L的蛋白，CD62L 通常存在于分化程度較低、更具增殖潛力的 T 細胞（初始 T 細胞、中央記憶 T 細胞）上，這意味著 AAV6-M2 能精準靶向最具有治療潛力的 T 細胞亞群。

效果驚人：一針清除 B 細胞，改善狼瘡癥狀

理論很美好，實際效果如何？研究團隊在具有人類免疫系統的“人源化”小鼠模型上進行了測試——

• 高效生成 CAR-T 細胞：給小鼠注射 AAV6-M2-CD19CAR（靶向 CD19 抗原，常用于治療 B 細胞淋巴瘤，以及系統性紅斑狼瘡等自身免疫疾病）六周后，在其骨髓中高達 77.5% 的 CD8+ T 細胞被成功改造為 CAR-T 細胞，并在外周血和多個組織器官（脾、肺、肝）中均檢測到大量 CAR-T 細胞。

• 有效清除靶細胞：這些在體內原位生成的 CAR-T 細胞展現了強大的戰斗力，將小鼠體內（包括血液和組織中）的 B 細胞（表達CD19）清除殆盡。

• 成功治療自身免疫疾病：更令人振奮的是，在模擬人類系統性紅斑狼瘡（SLE，B 細胞異常活化導致的自身免疫疾病）的小鼠模型中，單次注射 AAV6-M2-CD19CAR 后，不僅清除了致病 B 細胞，還顯著改善了狼瘡腎炎、肺部炎癥等關鍵癥狀，血清中的自身抗體水平也大幅下降。

這意味著，這種基于 AAV 的in vivoCAR-T技術不僅可用于癌癥治療，在自身免疫疾病領域同樣潛力巨大。

安全性突破：成功實現“肝臟脫靶”

安全性是基因治療的重中之重。傳統的 AAV 病毒載體經靜脈注射后，極易在肝臟中富集，可能引發肝毒性。而 AAV6-M2 的一個巨大優勢就是顯著降低了肝臟趨向性。

該研究表明，與野生型 AAV6 相比，AAV6-M2 在小鼠和食蟹猴的肝臟中的病毒基因組殘留量降低了兩個數量級！這種卓越的“肝臟脫靶”特性，為其臨床轉化的安全性提供了重要保障。這還意味著，更多的 AAV 病毒載體沒有被浪費在治療不相關的肝臟，提高了治療的效費比。

展望未來：一針注射，治療多種疾病

這項研究的意義非凡，它標志著：

1、平臺創新：首次證明了單次系統性注射單個 AAV 載體即可在體內生成持久、功能性的人源 CAR-T 細胞。此前，FDA 已批準了多款 AAV 的基因療法上市，這為其快速臨床轉化提供了堅實基礎。

2、領域拓展：將 AAV 介導的基因治療應用，從傳統的遺傳疾病領域，成功擴展至癌癥和自身免疫疾病等獲得性疾病，打開了全新的想象空間。

從耗時費力的個性化定制，到“一針起效”的通用型基因藥物，AAV6-M2 載體帶來的

in vivo

論文鏈接：

https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.01.0008