能在體內(nèi)降解的微針來了！新型可植入傳感器或顛覆術(shù)后檢測

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。

過去，想了解移植器官的狀態(tài)，往往要“反復(fù)穿刺”做一系列活檢。如今，研究人員巧妙設(shè)計了一種留在體內(nèi)工作的微型傳感器，并在完成使命后自行安全降解。

近期，美國達(dá)特茅斯學(xué)院歐陽偉教授團(tuán)隊開發(fā)了一款可編程、可生物吸收的微針傳感器陣列，可用于監(jiān)測器官功能衰竭和移植器官狀態(tài)等。

在器官移植手術(shù)中，醫(yī)生將該設(shè)備放置在患者體內(nèi)，它可以像電子紋身那樣緊密貼合在組織表面。不局限于二維平面，它還能作為原位探針刺破器官表面黏膜，通過微創(chuàng)方式對器官內(nèi)部微環(huán)境直接進(jìn)行實(shí)時、穩(wěn)定、多通道的健康監(jiān)測，未來有望避免重復(fù)性的有創(chuàng)活檢、放射性的計算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）檢查等。

結(jié)果顯示，該設(shè)備在腎缺血和腸道疾病等病癥的動物模型中，實(shí)現(xiàn)了連續(xù) 7 天以上監(jiān)測多種關(guān)鍵生化和生理指標(biāo)，如葡萄糖、乳酸、氧氣分壓、電解質(zhì)等，它們對于術(shù)后第一周了解患者的器官狀態(tài)尤為重要。

有意思的是，完成監(jiān)測任務(wù)后，研究人員可啟用設(shè)計程序?qū)⒃撛O(shè)備逐步安全降解。也就是說，該設(shè)備在完成任務(wù)后可安全“消失”，降低了患者二次手術(shù)帶來的風(fēng)險和負(fù)擔(dān)。

“它不僅是器官表面的貼附式傳感器，更是可消失的、微創(chuàng)介入式器官生化以及生理功能的監(jiān)測平臺。該技術(shù)在圍手術(shù)期和重癥監(jiān)護(hù)監(jiān)測方面具有潛力，尤其是對于捕捉缺血、代謝紊亂或炎癥等早期變化尤為關(guān)鍵?！痹撜撐牡谝蛔髡?、達(dá)特茅斯學(xué)院博士后研究員李湘凌對 DeepTech 表示。（注：圍手術(shù)期是圍繞手術(shù)的全過程，包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后階段。）

圖丨左起：李湘凌、歐陽偉（來源：李湘凌、達(dá)特茅斯學(xué)院官網(wǎng)）

審稿人對該研究評價稱：“該研究填補(bǔ)了圍手術(shù)期護(hù)理中的關(guān)鍵空白，工程創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化設(shè)計標(biāo)志著向臨床可行、可植入的器官健康診斷技術(shù)邁出了重要一步?！?/p>

相關(guān)論文以《一種用于圍手術(shù)期器官健康監(jiān)測的可編程、生物可吸收的電化學(xué)微針傳感器陣列》（A programmable bioresorbable electrochemical microneedle sensor array for perioperative monitoring of organ health）為題發(fā)表在 Nature Biomedical Engineering 上[1]。達(dá)特茅斯學(xué)院博士后研究員李湘凌是第一作者，歐陽偉教授擔(dān)任通訊作者。

圖丨相關(guān)論文（來源：Nature Biomedical Engineering）

受蜜蜂尾針啟發(fā)，讓微針易于刺入組織，難以脫落

現(xiàn)階段，臨床醫(yī)生主要通過監(jiān)測心率、血壓和血氧等生命體征，來判斷患者器官的相關(guān)癥狀。如果病情嚴(yán)重，還會通過 B 超、CT 和 MRI 等設(shè)備進(jìn)一步檢查，以及使用活檢來對器官進(jìn)行最終判斷。

長期以來，深部器官在圍手術(shù)期始終缺乏能夠連續(xù)、具有原位功能的監(jiān)測手段，這也導(dǎo)致了并發(fā)癥的“后知后覺”——往往在患者出現(xiàn)顯著癥狀后才被發(fā)現(xiàn)，例如，缺血、代謝紊亂或功能恢復(fù)不良等。特別是對于腎移植或肝移植患者來說，及時了解器官的狀態(tài)有利于患病初期的干預(yù)。

然而，要實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)并非易事。深部器官表面濕潤、蠕動/搏動明顯（腸蠕動、腎臟隨呼吸位移），傳統(tǒng)貼附或直針結(jié)構(gòu)容易滑移、脫落或造成剪切刺激。為解決上述問題，研究人員研發(fā)了生物可吸收微針傳感器陣列，不僅能定制微針的直徑、長度和銳度，還設(shè)計了一種向后倒刺的獨(dú)特結(jié)構(gòu)。

圖丨設(shè)計概念與系統(tǒng)特性（來源：Nature Biomedical Engineering）

據(jù)介紹，該結(jié)構(gòu)的設(shè)計靈感來自蜜蜂尾針，其巧妙之處在于力學(xué)的不對稱性設(shè)計：微針易于刺入組織，但卻很難脫落。就像蜜蜂蜇人或動物后，尾針可能會留在后者組織上。結(jié)果顯示，這種結(jié)構(gòu)在三排倒刺微針中的錨定力可提升至 71 倍。

如何在柔軟的襯底上加工倒刺結(jié)構(gòu)的可降解微針，不僅是全新的探索更是巨大的挑戰(zhàn)。當(dāng)時，研究人員嘗試了很多種方法，包括 4D 打印、磁流變光刻技術(shù)以及雙光子光聚合等。

然而，這些方法具有不同的局限性：要么只能加工硬性結(jié)構(gòu)，無法在柔性襯底上操作；要么無法在有限面積內(nèi)實(shí)現(xiàn)高密度的微針陣列，因此都難以實(shí)現(xiàn)規(guī)模化應(yīng)用。

（來源：Nature Biomedical Engineering）

基于此，研究團(tuán)隊提出了一種變形耦合的 3D 打印新策略，實(shí)現(xiàn)了在柔性襯底上加工高密度的微針倒刺陣列：首先打印出水平倒鉤的微針結(jié)構(gòu)，再通過按壓的方法讓刺向下彎曲形成穩(wěn)定的倒刺。

李湘凌指出，這種方法可實(shí)現(xiàn)大面積加工，目前展示了 6×6，理論上可以做 3D 打印平臺大小的尺寸。它不僅可以加工出大量倒刺，而且微針和倒刺的間距都能做得很密集。

讓設(shè)備自動消失的“魔法”

除了加工方面的挑戰(zhàn)，研究團(tuán)隊還面臨電子模塊的集成問題。為此，他們結(jié)合最新的嵌入式電路技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了電子模塊的多路復(fù)用。在本次研究中針對小動物實(shí)驗使用了 3×3 陣列（9 個針頭），針對大動物可以使用 6×6 陣列（36 個針頭）并加工出 32 個通道的開關(guān)矩陣，支持對 32 個位點(diǎn)同時進(jìn)行多模式監(jiān)測。

在生物安全性方面，該團(tuán)隊借鑒連續(xù)性血糖儀針頭的涂層技術(shù)，使用了具有抗污性能的聚氨酯（PU）和聚乙二醇（PEG）復(fù)合涂層。通過結(jié)合二者的優(yōu)勢，研究人員在活體大鼠腎臟中，實(shí)現(xiàn)了微針陣列可穩(wěn)定植入 7 天以上。多次實(shí)驗結(jié)果顯示，其信號強(qiáng)度通常在 80% 以上，為長期和穩(wěn)定的信號采集奠定了基礎(chǔ)。

目前臨床上的金標(biāo)準(zhǔn)是活檢，但它需要穿刺器官部位取樣，頻繁活檢給患者帶來身心創(chuàng)傷?！跋啾戎拢覀兊脑O(shè)備是一種微創(chuàng)、負(fù)擔(dān)小的解決方案。使用后可以在體內(nèi)自然降解，不會對患者造成二次傷害?！崩钕媪璞硎?。

（來源：Nature Biomedical Engineering）

那么，這種微針陣列是如何在監(jiān)測任務(wù)結(jié)束后自我降解的呢？

微針主體材料采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）制成，這種材料可通過水解促進(jìn)生物吸收。為實(shí)現(xiàn)同時監(jiān)測多種關(guān)鍵指標(biāo)，微針陣列由不同功能的傳感器組成，并在其外部涂覆多種電極材料，例如金（Au）、鉑（Pt）、銀/氯化銀（Ag/AgCl）等。

人體內(nèi)環(huán)境比較復(fù)雜，存在各種導(dǎo)電離子。當(dāng)金與氯離子（如生理鹽水中的氯化鈉）接觸且在通電驅(qū)動條件下，會加速變成可溶解的氯金酸根離子。研究團(tuán)隊利用電解原理，當(dāng)設(shè)備通電時通過可編程、可程序控制的設(shè)計，提供 1.95 伏以上的電壓驅(qū)動，使傳感針頭上的金溶解。

歐陽偉教授解釋道：“在微針陣列設(shè)備中金是最難降解的物質(zhì)，其他材料都是已通過醫(yī)用或美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）認(rèn)證的可降解材料。這些材料或金屬均能在體內(nèi)穩(wěn)定存在。當(dāng)金溶解后，其他部分可逐步被生物吸收并經(jīng)體內(nèi)途徑清除?！?/p>

推動術(shù)后監(jiān)護(hù)從間歇檢查走向連續(xù)感知

李湘凌此前在中山大學(xué)獲得博士學(xué)位，目前正在達(dá)特茅斯學(xué)院歐陽偉教授課題組從事博士后研究。研究的重點(diǎn)是開發(fā)生物工程醫(yī)療設(shè)備，尤其是面向老齡化社會需求的微創(chuàng)、連續(xù)監(jiān)測與智能干預(yù)型醫(yī)療器件。

人口老齡化是全球面臨的共同問題，隨之而來的是健康監(jiān)測管理需求顯著上升。例如，重大慢性疾病包括糖尿病、高血脂、高血壓等代謝性及代謝相關(guān)疾病，以及癌癥、器官移植圍手術(shù)期并發(fā)癥及其術(shù)后長期管理等。從某種程度上來說，精準(zhǔn)連續(xù)監(jiān)測和智能化干預(yù)醫(yī)療器件的水平與老年人晚年生活的質(zhì)量密切相關(guān)。

如果能夠通過開發(fā)先進(jìn)的設(shè)備和技術(shù)，對患者病情進(jìn)行及時、連續(xù)的監(jiān)測與干預(yù)，不僅有助于在疾病發(fā)生的早期實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)識別，還可有效阻止疾病的進(jìn)一步惡化。

李湘凌舉例說道：“以糖尿病等慢性疾病為例，嚴(yán)格而持續(xù)的血糖監(jiān)測是實(shí)現(xiàn)疾病長期控制的關(guān)鍵。此外，能夠準(zhǔn)確地監(jiān)測早期的生物標(biāo)志物，例如腫瘤細(xì)胞相關(guān)的核酸，就有可能會防止其形成惡性腫瘤甚至拯救生命。這些都具有很重要的意義，也是我從事該領(lǐng)域研究的主要動力來源?！?/p>

本次研究所開發(fā)的微針傳感器陣列在不增加患者額外負(fù)擔(dān)的前提下，實(shí)現(xiàn)了對深部器官多種生化指標(biāo)的連續(xù)監(jiān)測，且使用后能直接安全地消失，為術(shù)中決策和術(shù)后早期干預(yù)提供了一種更直接、更及時的依據(jù)。

該技術(shù)可用于監(jiān)測器官功能衰竭和監(jiān)測移植器官。在這項研究中，研究人員已經(jīng)驗證了它在腸道代謝紊亂和腎臟缺血情況下的應(yīng)用，但由于目前動物模型的限制，實(shí)驗條件還不足以模擬更接近臨床的真實(shí)環(huán)境。

在接下來的研究階段中，研究人員希望在器官移植方面得到臨床方面支持，通過將設(shè)備植入體內(nèi)，監(jiān)測器官移植過程中生物標(biāo)志物的變化，并跟蹤器官移植后的狀態(tài)。

需要了解的是，由于人的身體尺寸與動物模型不同，如果將該設(shè)備應(yīng)用于人體需要進(jìn)一步調(diào)整。此外，人體對生物安全和信號穩(wěn)定性方面的要求更高，需要尋找足夠生物相容的材料并提升信號穩(wěn)定性，來滿足臨床的實(shí)際需求。

此外，該平臺還有望擴(kuò)展至炎癥因子、疾病指標(biāo)或藥物監(jiān)測等。目前，歐陽偉教授研究團(tuán)隊正在該方向探索并已獲得初步進(jìn)展。

相比于在體監(jiān)測代謝物、離子和組織氧含量的技術(shù)更有意義的方向，是監(jiān)測與人體疾病相關(guān)的指標(biāo)。因為除了代謝物，更重要的指標(biāo)還有細(xì)胞因子和相關(guān)蛋白質(zhì)，能夠更加準(zhǔn)確地反應(yīng)移植器官的生理狀態(tài)。此外，在藥物監(jiān)測方面，例如器官移植后需要使用的抗生素，以及用于判斷是否發(fā)生感染的標(biāo)志物等。

更長遠(yuǎn)地來看，未來這類設(shè)備廣泛應(yīng)用于臨床，有望徹底改變患者手術(shù)后的監(jiān)護(hù)模式。從間歇檢測到持續(xù)感知，這類“可消失”的監(jiān)測設(shè)備，讓我們看到了術(shù)后監(jiān)護(hù)方式的更多可能性。

參考資料：

1.https://doi.org/10.1038/s41551-025-01609-z

運(yùn)營/排版：何晨龍

本文是專業(yè)學(xué)術(shù)論文解讀，不做醫(yī)療建議。