RNA抗CRISPR系統抑制細菌免疫的結構機理 |進展

CRISPR-Cas系統是細菌抵御病毒入侵的關鍵適應性免疫機制，而噬菌體等可移動遺傳元件則進化出多種“反CRISPR”蛋白來對抗這一防御。研究發現，噬菌體可利用一類特殊的RNA分子來干擾CRISPR-Cas系統（RacrIF1）。然而，RacrIF1如何被Cas蛋白識別、如何形成異常復合物并抑制免疫功能的分子細節尚不清晰。

近日，中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家研究中心軟物質與生物物理實驗室朱洪濤特聘研究員與中國醫學科學院病原與微生物研究所高小攀、崔勝教授，首都醫科大學于霞教授合作，首次通過高分辨率冷凍電鏡技術闡明了RNA抗I-F型CRISPR系統系統的結構基礎與分子機制。

研究團隊以I-F型CRISPR-Cas系統為對象，聚焦一類新發現的Racr分子，解析了其在細菌體內如何模擬正常CRISPR RNA的結構，通過“分子誘餌”策略競爭性結合Cas蛋白，從而破壞功能性免疫復合物的形成，最終瓦解細菌的適應性免疫防御。在本研究中，團隊利用冷凍電鏡技術，成功解析了來自胡蘿卜軟腐果膠桿菌的I-F型Csy復合物（由蛋白Cas5f，Cas6f，Cas7f，Cas8f組成）及其與RacrIF1分子結合形成的三種異常亞復合物的高分辨結構。結構顯示，正常的復合物呈“G”形結構；

而RacrI1F1誘導形成的異常復合物則因5′端結構變異，形成含七至九個Cas7f蛋白形成的“C”形或“S”形長絲狀組裝體。研究還發現，Cas7f在非特異性RNA上可形成近乎無限延伸的超螺旋長絲，提示其在細胞內可能存在嚴格的調控機制，避免因異常聚合導致自身免疫損傷。該研究不僅首次在原子層面揭示了RacrIF1抑制CRISPR-Cas系統的結構機制，也為理解RNA介導的免疫逃逸策略提供了全新視角。同時，這一發現為發展新型基因編輯調控工具、設計針對CRISPR系統的可控抑制策略提供了理論依據和結構基礎。

圖 噬菌體通過RacrlF1繞過細菌CRISPER-Cas防御系統的分子機理示意圖

研究成果于2025年12月30日在線發表于國際權威期刊Molecular Cell，題為RNA anti-CRISPRs deplete Cas proteins to inhibit the CRISPR-Cas system。中國醫學科學院病原與微生物研究所崔勝教授，高小攀教授，物理所特聘研究員朱洪濤，首都醫科大學于霞教授為共同通訊作者。病原所的高小攀教授，博士生朱凱祥，物理所已出戰博士后王琳，首都醫科大學博士生張偉賀為文章的共同第一作者。該項工作得到了中國科學院和國家重點研發計劃等項目的資助。

編輯：測不準的小陽